乳腺癌内分泌治疗进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤, 发病率逐步上升[1]。美国的发病率达120/10万。目前我国在一些沿海大城市的报告己达40/10万左右。近30年来在美国乳腺癌的发病率虽然上升, 但死亡率却呈下降趋势。这主要归功于乳腺癌的早发现及综合治疗的改进。其中乳癌的内分泌治疗越来越受到广泛的重视。

1 乳腺癌内分泌治疗历史

1896年Beatson首次报道了对绝经前晚期乳腺癌患者采用卵巢去势术治疗, 取得了非常满意的肿瘤控制效果, 从此开始了关于乳腺癌的内分泌治疗, 但限于当时的科技水平, 治疗多是晚期乳腺癌病人的姑息治疗。到了20世纪60年代后期, 雌激素受体 (ER) 成功地分离出并应用于临床后, 乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新的时代。依据ER检测的结果, 选择性地用于阳性病例, 使内分泌治疗的有效率从既往的30%提高到了60%~70%[2]。70年代开始, 抗雌激素药物三苯氧胺 (tamoxifen) 开始用于乳腺癌辅助内分泌治疗, 使乳腺癌的治疗效果以及乳腺癌的预防均有了显著效果。随着内分泌治疗新药的不断研发和更新, 乳腺癌的内分泌治疗效果也在不断地提高, 药物的不良反应也在逐渐减少, 例如在卵巢去势治疗方法中, 用可逆性的药物行去势治疗, 已可以避免手术或放射所造成的永久性去势。第二代高选择性芳香化酶抑制剂 (AIs) 己经成为乳腺癌内分泌靶向治疗的主要药物[3]。

2 乳腺癌内分泌治疗机制及指征

乳腺癌大部分是激素依赖性肿瘤。正常乳腺上皮细胞含有雌、孕激素受体等多种激素受体, 乳腺癌发生后可以保留全部或部分激素受体。乳腺癌内分泌治疗的机理是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境, 使乳腺癌细胞增殖停止于GO/G1期, 从而得到肿瘤的缓解及防控作用。现有的内分泌治疗的目的都是为了去除、抑制或是干扰雌激素及受体的作用, 从而延长患者的缓解时间和保持较好的生活质量[4]。

乳腺癌的内分泌治疗包括手术及药物2种方法。由于手术本身的复杂性和风险性, 目前已有大部分被疗效好、安全及副作用小的药物治疗所代替。药物内分泌治疗的机理一是阻断雌激素合成, 降低雌激素的水平, 二是部分阻断雌激素受体的活性[5]。

与化疗相比较, 内分泌治疗的优点是没有明显的血液、肝功等的毒副反应。根据激素受体的情况, 有选择性的内分泌治疗是十分重要的。其内分泌治疗只适应雌激素受体阳性的病人。尤其是对需要全身治疗的体弱、年迈或有其他并发疾病不能耐受化疗的雌激素受体阳性者。报道雌、孕激素受体均阳性的乳腺癌患者内分泌治疗有效率约为70%;而雌激素受体阳性、孕激素受体阴性的乳腺癌患者有效率为55%~60%;雌、孕激素受体均阴性的乳腺癌对内分泌治疗不敏感, 一般有效率不超过10%[4]。

3 可手术乳腺癌的内分泌治疗及新辅助内分泌治疗

2001年的国际乳腺癌会议建议:对于激素阳性的乳腺癌患者, 不论肿瘤大小、区域淋巴结是否转移, 以及年龄、月经等状况, 术后均应该接受辅助性内分泌治疗。

乳腺癌新辅助内分泌治疗是最近几年来才提出的概念, 是指对非转移性乳腺癌在局部治疗前, 主要是指手术前进行的系统性内分泌治疗。新辅助内分泌治疗可以使那些对内分泌治疗敏感的乳腺癌达到降期的目的, 从而提高乳腺癌的局部控制率和手术效果;新辅助内分泌治疗的副反应轻, 可以持续应于围手术期间。尤其适用于年迈患者和一般状况差的患者。目前临床试验主要是应用于激素受体阳性、局部晚期乳腺癌患者及激素受阳性、绝经后的年老患者[6]。

报道单用三苯氧胺对可手术乳腺癌患者的疗效已经相当理想, 临床有效率可达到40%~80%, 再加上手术可以降低乳腺癌的局部复发率和降低乳腺癌的死亡率。但是, 三苯氧胺治疗的起效时间较长, 达到完全缓解的时间可能更长[7~8]。2006年的NCCN关于乳腺癌的辅助内分泌治疗指南中, 第三代芳香化酶抑制剂成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一, 已经向三苯氧胺的金标准地位发起了挑战[9]。

目前最大规模的国际性随机对照试验研究显示TAM和AIs临床治疗的有效率分别为36%和55%, 保留乳房的手术成功率分别为35%和45%, AIs的疗效明显高于TAM[10]。新辅助内分泌治疗虽然有效, 但尚未成为乳腺癌的常规治疗方法。新辅助内分泌治疗可能更适合于那些绝经后ER阳性的对新辅助化疗疗效相对较差的患者。

4 转移、复发性乳腺癌的内分泌治疗

新的NCCN指南中关于晚期复发转移性乳腺癌的内分泌治疗和以往没有什么新的变化, 对于此类病人的内分泌治疗目前已取得一致的治疗意见, 已经形成了晚期复发转移性乳腺癌的内分泌治疗规范[9]。

对雌、孕激素受体阳性病人, 仅有骨、软组织转移而无内脏转移的, 接受过抗雌激素辅助治疗在1年之内的患者, 可以选择芳香化酶抑制剂或孕激素类及其他内分泌药物治疗, 一直到肿瘤发生进展或出现无法耐受的毒副反应。对于以前未接受过抗雌激素治疗者, 或是治疗超过1年的病人, 绝经后的可考虑选择芳香化酶抑制剂或抗雌激素药物治疗;绝经前的, 先进行去势治疗, 再按绝经后原则, 选择选择芳香化酶抑制剂或抗雌激素药物治疗。如肿瘤有进展, 并且接受过3个内分泌治疗方案的, 将不再有临床获益。如出现有症状的内脏转移者, 可考虑进行全身性化疗, 或是可考虑接受新的临床内分泌试验治疗。但须特别注意的是既往接受过抗雌激素治疗, 并且已经超过1年的病人, 虽然认为可以再考虑应用抗雌激素治疗, 但是有试验证明用过三苯氧胺, 停药1年以上的失败病人, 再用三苯氧胺的有效率仅为8%。所以对于该组病人应该尽量选择芳香化酶抑制剂[11]。

对于雌、孕激素受体阴性或出现已有内脏转移及耐受内分泌治疗的病人, 如果HER-2阳性病人, 可应用HER-2单抗-赫赛汀单药或联合化疗;而对于HER-2阴性的病人则全身化疗则是首选。

内分泌治疗是乳腺癌重要的治疗手段, 内分泌治疗是最早的成功选择性靶向治疗方法[12]。随着新一代芳香化酶抑制剂的研制及应用, 以及其他内分泌药物和其它抗癌药物及生物治疗的联合应用, 必将为乳腺癌患者带来更大的裨益。

摘要：乳腺癌内分泌疗法经历了100余年的演变, 已成为乳腺癌综合治疗的重要环节。有关于乳腺癌的内分泌治疗策略也发生了深刻变化, 本文就关于乳腺癌的内分泌治疗进行综述。

关键词：乳腺癌内分泌治疗,治疗机制,临床治疗