[摘要]针对医药行业内对中药复方新药申请临床研究立题依据认识不足的情况，从临床技术评价角度，对近年来中药复方新药研发的现状和路径进行了回顾分析，并对临床评价中存在的相关问题，从组方合理性、人用经验和临床研究方案角度探讨分析，提出了中药复方新药临床技术评价存在的困难与对策，以期共同提高中药新药临床研究的水平。今天小编给大家找来了《中药新药临床药学论文 (精选3篇)》的相关内容，希望能给你带来帮助!
中药新药临床试验用药品的闭环管理模式研究
摘要 该论文探讨了中药新药临床试验用药品管理的法规和技术要求，分析了管理中常见的问题，提出了建立中药新药临床试验用药品的闭环管理模式，并论述了闭环管理各环节的要求。
关键词 中药新药;临床试验用药品;闭环管理;模式
收稿日期 2013-08-07
基金项目 国家“重大新药创制”科技重大专项(2013ZX09303301)
通信作者 *吴萍，副研究员，主要从事中医药科研和管理工作，Tel：(010)88001362，E-mail：wp2115@163.com
中药新药临床试验是在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢、排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。中药新药临床试验研究中使用的试验用药品(investigational product)包括试验药物、对照药品或安慰剂，其管理者则包括申办者(sponsor)、药物临床试验机构(drug clinical trial institution)、研究者(investigator)、监查员(monitor)等[1]。由于试验用药品的安全及疗效具有不确定性，试验用药品的科学、规范管理，不仅是保证中药新药临床试验质量的重要环节，也是维护受试者利益的重要保障。因此，有必要明确中药新药临床试验中各方关于试验用药品管理的责任，以及不同阶段、不同环节的管理要求。
1 中药新药临床试验用药品管理的法规要求
现阶段，我国并未建立健全专门的关于中药新药临床试验用药品管理的法规和技术要求，有关内容夹杂在其他法规和技术要求中，规定的内容比较零散。
《药品注册管理办法》[2]第35～36条规定了试验用药品的生产条件、检验方式：试验用药品应当在符合《药品生产质量管理规范》(GMP)的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求。试验用药品经自行检验、委托检验或指定检验合格后方可用于临床试验。药品监督管理部门可以对其进行抽查检验。
《药物临床试验质量管理规范》(GCP)[1]第6条、第17条、第29条、第37条、第47条、第56～60条、第66条规定了试验用药品管理的基本要求，内容包括：申办者、研究者、监查员参与试验用药品管理的职责;试验用药品制备、包装和标签的要求;试验用药品管理制度和记录系统的要求;临床试验方案关于试验用药品的要求;受试者依从性的要求;双盲临床试验、多中心试验关于试验用药品的要求;剩余试验用药品的处理要求等。
《药品注册现场核查管理规定》[3]第6条规定了试验用药品接收和使用记录的核查要点;必要时，药品监督管理部门可对试验用药品制备条件及情况进行现场核查，对其进行抽查检验。
《中药注册管理补充规定》[4]第20条规定，中药新药临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。
为帮助相关人员更好的执行GMP有关章节，美国FDA于1997年2月发布《新药临床试验用样品制备技术指导原则》，涉及临床试验用样品的成分控制、生产和工艺控制、收率计算、设备的识别标志、包装盒贴签操作、留样、记录保存等内容。我国在制定中药新药临床试验用药品的管理制度时，可借鉴上述指导原则规定的内容。
2 中药新药试验用药品管理常见的问题
近些年，部分参与中药新药临床试验的申办者、药物临床试验机构，根据试验用药品管理的基本原则，建立了符合本单位实际的试验用药品管理制度和模式。但由于缺乏专门的、统一的管理标准和要求，在试验用药品的管理过程中难免出现一些问题[5-7] 。
试验用药品制备管理的常见问题：试验用药品制备的条件和环境不符合要求，以至药物纯度达不到标准，临床试验出现药物不良反应，疗效较对照药差;样品的制备工艺与生产不一致，临床试验难以反映生产样品的安全性及有效性;不同阶段临床试验或不同中心试验用药品的质量差异过大，给临床疗效及安全性的评价带来困难;安慰剂与试验药物的外观性状相差较大，难以有效实施双盲;未根据临床试验需要制备多种供选择的规格等。
试验用药品临床研究管理的常见问题：验收时不核对或不登记厂家、批号、效期;检验报告所检批号非试验用药品批号;试验用药品储藏条件不符合要求;试验用药品过于分散，不便于集中管理;未签署知情同意书就让受试者使用药物;将试验用药品转交非临床试验参加者;药物分发不当，未按药物编号依入组时间顺序发放药物;受试者不依从服药方案或不归还试验用药品;试验用药品的验收、发放、回收数量与病例报告表中记录的数量不相符;无试验用药品管理记录或记录不完整;未保存试验用药品运货单;急救药品超过有效期或试验用药品过期仍用于临床试验;试验结束后在研究机构仍查见试验用药品等。
3 中药新药临床试验用药品闭环管理模式的建立
闭环管理是综合闭环系统、管理封闭原理、管理控制、信息系统等原理形成的一种管理方法[8]。如公司“供、产、销”闭环管理系统[8]，文件制作、发放、传递、复制、使用、保管、销毁的闭环管理模式[9]等。中药新药临床试验用药品的闭环管理，则是通过有效的管理办法和技术手段，确保试验用药品从制备生产，经过供应、验收、储藏、发放、使用、回收等中间环节直至其销毁的过程中，每个步骤都能做到清晰可控。
在中药新药临床试验用药品的闭环管理模式中，申办者负责提供试验药物、对照药品或安慰剂，并保证质量合格;药物临床试验机构负责建立试验用药品管理制度，配备管理人员，并提供必要的软硬件条件;研究者负责试验用药品的使用，并保证其剂量与用法遵照试验方案;监查员负责督促、保证临床试验按方案执行，并核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回。所有参与试验用药品管理的机构或人员各司其职(图1)。
图1 中药新药临床试验用药品的闭环管理模式
Fig.1 Closed-loop management model of clinical investigational product for new drug of traditional Chinese medicine
3.1 试验用药品的研究 申办者应研究并确定试验用药品的储藏温度、储藏条件、有效期，如为静脉滴注给药产品，应给出重组溶媒、重组步骤及给药装置。在中药新药临床研究过程中，若试验用药品的处方、工艺或规格有调整，则应在使用新制剂前评估这些变更对其安全性和有效性的影响。
3.2 试验用药品的制备 申办者应严格按照GMP规范和相关要求制备试验用药品，软硬件及制备过程均应符合GMP要求，包括相关的厂房、设施及设备的验证工作等。试验用药品的制备应避免生产过程中的交叉污染。申办者应保证试验用药的质量和稳定性，试验用药品只有在检验合格后才能用于临床试验。
3.3 试验用药品的包装 申办者负责对试验用药品做适当的包装与标签。试验用药品一般按每一受试者单独包装。包装的数量包括必要的质量检验和留样用量。所用包装在运输以及不同试验场所的储藏过程中应不发生变质。在运输过程中的任何开启或外包装的撤除行为应当容易识别。不同批次产品的包装材料外观应无差异，避免无意的破盲。标签应当包括但不限于下列信息：申办者、合同研究组织或研究者的名称、地址和电话号码;剂型、给药途径、数量以及在开放试验中药品的名称、标识符和规格或效价;盲法试验中不能直接标出药品名称;批号或确定内容物或包装操作的数字编码;受试者识别码/治疗码以及相关的随访次数;用法说明(可附使用说明书或其他提供给受试者的书面说明);“仅用于临床试验”或类似字样;储藏条件;有效期等。
3.4 试验用药品的编盲 在盲法试验中，应建立用于试验用药品包装的随机码的生成、保密、分发、处理和保留程序以及解码方法。设盲前应建立并保持设盲和揭盲系统，以保证必要时能够识别已设盲的产品。试验用编码系统应包括在紧急医学情况下能迅速破盲的机制。在双盲试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。
3.5 试验用药品的留样 每批试验用药品应按相应法规规定的期限留样。只要产品稳定性许可，应尽可能长时间保留样品至试验数据分析完成，或依现行法规保留，按两者中较长者决定，以保证试验的某一部分得到不一致的试验结果时能够确定产品的身份。试验用药品要有足够的留样，同时保存各批样品分析结果。
3.6 试验用药品的供应 申办者要及时提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验用药品。提供试验用药品前，申办者应确定该研究已获伦理委员会批准。申办者提供的文件应包括对试验用药品的适当、安全的储藏，分发，从受试者处回收并向申办者归还剩余试验用药品的方法。申办者应保存详细的发货清单，特别要注明发货地址和编号。
3.7 试验用药品的验收 研究者接收试验用药品时，应委派专人进行清点、检查并做好记录。核对的内容包括药品名称、规格、剂型、数量、生产企业等。检查包装及标签是否适当，是否标明为临床试验专用。及时核对检验报告所检批号是否与试验用药品批号一致，记录药品有效期。盲法试验，应检查试验药物与对照药品或安慰剂在外观、气味、包装、标签和其他特征方面是否一致。
3.8 试验用药品的储藏 试验用药品应实行“专人保管、专柜加锁、专用帐册”管理，严格按照申办者确定的条件储藏，如低温、避光、干燥等，并对储藏场所或设施的温湿度情况做好监控和记录，对不符合要求的情况采取相应调整措施。每个试验项目的药品按药品编码独立存放，各项标识清晰明确，避免混淆或误用。定期检查试验用药品的质量和数量，发现问题及时汇报，避免因药品储藏不当或供应不及时而影响试验进程。注重药品效期管理，定期查看是否有近效期药品仍在进行试验。
3.9 试验用药品的分发 研究者不得将整个试验周期的试验用药品一次性发给受试者，也不得提供给受试者以外的任何其他人员。在分发过程中，不允许以任何形式向受试者收取费用。严格执行“三查七对”，保证受试者的姓名、编号与药品编号一致，保证给药途径、剂型、剂量、时间准确。保留试验用药品分发的详细记录，包括受试者的姓名缩写及代码;分发各受试者的数量、包装编号及日期;用药开始、停止的日期;用法用量等。
3.10 试验用药品的使用 研究者应向每位受试者详细解释试验用药品的正确用法、用量和注意事项，确保其按照试验方案用于受试者。研究者应做好试验用药品使用的记录，定期检查药品使用情况，清点药品数量，要求账物相符，若账不符应查找原因并作出说明。试验用药品的用法、用量及使用总量应与受试者用药原始记录、临床试验报告一致。
3.11 试验用药品的回收 临床试验过程中任何原因产生的剩余药品，以及空安瓿或包装应统一回收，集中处理。总的原则是试验用药品的收、发、余、退在数量上保持平衡。若不一致，应及时查找、分析原因并做好相应记录。对于门诊受试者，每次回访时，应详细询问并记录其服药情况，清点剩余药品及空包装数目，记录漏服、多服以及丢失的数目。对于住院受试者，应于用药后24 h内将试验用药品的空包装回收。因破损退回的药品要提供破损残骸。
3.12 试验用药品的销毁 回收的药品和包装积累到一定数量或试验结束后，研究者应将剩余药品退还申办者。申办者应选择适当的销毁方法，避免污染环境。试验用药品的销毁应有见证人，销毁完毕见证人在销毁记录上签字。
总之，试验用药品的规范化管理是确保中药新药临床试验成功的关键环节，只有在试验用药品管理中形成真正的闭环，明确各方责任，统一标准操作规程，才能保证中药新药临床试验各项行为的规范性，不断提高工作效率和提升管理效果，从而保障中药新药临床试验研究更科学、更规范。
[参考文献]
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[2] 药品注册管理办法[S].国家食品药品监督管理局令第28号，2007.
[3] 药品注册现场核查管理规定[S].国食药监注〔2008〕255号，2008.
[4] 中药注册管理补充规定[S].国食药监注〔2008〕3号，2008.
[5] 周跃华，朱家谷. 浅谈中药新药临床及药学研究用样品的质量控制[J]. 中国中医药信息杂志，2009，16(12)：4.
[6] 崔岚，吕琳，戴志凌，等. 药物临床试验过程中试验用药品管理的若干问题[J]. 中国药房，2010，21(9)：820.
[7] 曹彩，张欣涛. 实施药物临床试验管理规范过程中常见问题与解决方法[J]. 中国临床药理学杂志，2004，20(4)：312.
[8] 杨世杰，杨志明. 闭环管理原理及其运用[J]. 有色金属工业，1998(11)：4.
[9] 唐迪，魏英. 文件闭环管理模式探析[J]. 情报探索，2010(11)：46.
Closed-loop management model of clinical investigational product for
new drug of traditional Chinese medicine
WU Ping， ZHANG Jian-wu(1. Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China;
2. Beijing Food and Drug Administration， Beijing 100053， China)
[Key words] new drug of traditional Chinese medicine; clinical investigational product; closed-loop management; model
doi：10.4268/cjcmm20131731
[责任编辑 曹阳阳]
作者：吴萍 张建武
中药复方新药立题依据的临床问题探讨
[摘要]针对医药行业内对中药复方新药申请临床研究立题依据认识不足的情况，从临床技术评价角度，对近年来中药复方新药研发的现状和路径进行了回顾分析，并对临床评价中存在的相关问题，从组方合理性、人用经验和临床研究方案角度探讨分析，提出了中药复方新药临床技术评价存在的困难与对策，以期共同提高中药新药临床研究的水平。
[关键词] 立题依据; 中药复方; 临床审评
[Key words] project basis; traditional Chinese medicine prescription; clinical evaluation
2016年国务院颁布了中医药发展战略规划纲要(2016—2030年)，将“着力推进中医药创新”作为发展的重点任务。中药复方新药研发作为中医药创新的主要形式，以研制出具有突出临床价值的新药为目标，体现了中医辨证论治和整体观的理论精髓。较化学药物，中医复方更适应新的疾病谱的变化趋势，更符合“预防-治疗-康复-保健”医疗保健模式。中药复方新药研发立题依据的合理性、新颖性从源头决定了研发风险和创新性，然而，目前业内对中药复方新药申请临床研究的立題依据认识不足，体现在新药申报对组方合理性、人用经验和临床定位的总结分析不足，进而影响后续研发决策。笔者基于从事中药新药临床技术评价工作的经验，对中药复方新药研发现状进行回顾分析，对立题依据技术评价的临床相关问题进行梳理，与同道共同探讨。
1 中药复方制剂的研发现状
中药复方新药是在中医理论指导下组方，最能体现和反映传统中医药特色的一类新药注册分类。中药复方制剂处方来源不仅包括在中医理论指导下的当代中医经验方、院内制剂、古代名医经典名方，还包括基于实验室研究的科研方，以及来自于民间经验的民间验方。从近年研发趋势和数量分析，复方药是中药新药的主要研究方向。回顾2011—2015年国家食品药品监督管理总局药品审评中心承办审评的中药新药申请临床试验 (investigational new drug，IND)、新药上市申请(new drug application，NDA)的情况，其中批准的中药新药IND有90%(116/129)为复方制剂，批准的中药新药NDA 品种中有83%(57/69)为复方制剂，且复方新药的申报量有逐年增加的趋势(图1)。2015年版《中国药典》一部共颁布了1 446个中药成方制剂标准，其中复方制剂标准比例高达92.7%，包含中药复方制剂标准1 316个(91%)，中西复方制剂标准25个(1.7%)，单方制剂标准仅105个(7.3%)。
2 中药复方新药的研发路径
20世纪以化学合成药为核心的创新药物占主导地位，推动了制药科学技术和制药产业的飞速发展。以先导化合物筛选为代表的化学合成药的研发模式经过药效作用机制研究，明确作用靶点、通路，进一步筛选、合成新的化合物，历经非临床的安全性和有效性评价后，才能进入上市前的临床研究。虽然近几十年来发现和合成的新化合物日益增多，高通量筛选技术也得到不断发展，但是研发高成本、高风险和低成功率，以及单靶点直接对抗治疗为代表的新药研发模式都面临着严峻的挑战[1]。
基于中医理论指导和人用经验开展的中药复方新药的研发风险相对较低，其主要体现在：①中药复方新药多在中医传统理论指导下组方，要么源于医家长期临床经验，要么遵古训循经方，处方来源丰富;②复方新药在治疗上突出多靶点、多环节、多途径、多组分有序配伍的特点;③有前期人用经验，临床定位和目标人群相对明确。
3 中药复方新药立题依据临床评价的技术问题
新药研发的立题目的是解决临床需求，核心是满足安全性前提下，研发具有临床价值的药物。因此，对临床治疗现状的认识和分析，人用经验的总结，以及申报药物的有效性和安全性研究数据等构成了立题依据，这通常也是临床专业的审查重点。
3.1 组方合理性是临床技术评价的基础 合理组方是决定中药复方新药研发成败的关键。中药复方组方本身是一个复杂的系统工程，涉及中医临床、中药药理、中药化学、中药药代、生物信息学等多个学科[2]。大部分中药复方制剂来源于临床实践，或为古方、名方，或为临床经验方和院内制剂等演变而来。从中药新药临床评价角度，《药品注册管理办法》明确规定：“中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方”。《中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写原则》也具体指出：“应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。来源于古方的应该详细说明其具体出处、演变情况，现在的认识及其依据”。因此，中药复方新药的处方应遵循中医理论，合理阐述方解，确保理法方药的一致性，则是对立题依据处方合理性方面技术审查的重点内容。
习用药材是指国家药品标准未收载，而在局部地区有多年生产、使用习惯(其他地区没有使用习惯)的药材品种[3]，包括地区性民间习用药材与少数民族习用药材。我国民间习用药材需关注药材资源、基原、药用部位、炮制方法和本草考证等，从而保证研发的可行性和环境的可持续性。
3.2 人用经验是支持中药复方新药有效性和安全性的重要依据 有效性和安全性依据是申请临床试验的立题关键，也是人用经验的核心要素。需要注意的是，人用经验不等同于临床经验，涵盖了更为丰富、复杂的信息内容。临床经验是医生在为病人诊断和治疗疾病的实践过程中所得到的知识或技能。从医疗活动的主体上讲，人用经验的主体经验“人”是从事医疗活动的人员，包括临床医生、民间医者等，他们或熟悉民族医药知识技能，或得之家传师授， 或得之自身经验，具有包括中医、民族医药以及地区性民间习用医药等特色。人用经验涵盖了中医、现代医学、习用药材和临床应用情况等内容。
传统中医理论应围绕拟定主治病证重点阐述：①病因病机;②辨病、辨证理论;③理法方药的一致性;④作用特点;⑤临床治疗特色;⑥与同类品种在有效性、安全性以及卫生经济学等方面有何优势等。另外，还应合理论述：①中医病症与西医疾病的关系;②现代医学对拟治疗疾病的病因学、诊断学的认识;③目前的治疗现状及不足等。
临床应用方面，提供的有效性和安全性数据应具有一定的科学性和可靠性。
研究资料可以是来源于申报品种被列入临床指南和医学典籍的情况，也可以是来源于临床观察性论文、小样本的随机对照试验(RCT)研究、病案报道和经验总结等。内容上能够详细说明临床实际应用的方法、剂量、疗程、使用人群、疗效、依从性、安全性情况，并说明申报处方组成、工艺与临床实际应用是否相同。
3.3 临床研究方案是中药复方新药研发的基本技术路线 “临床试验的目的是通过证据充足而且有良好对照的临床研究，证实试验药物是否具有公认、可靠的有效性和安全性”[4]。因此，建立科学严谨的临床研究方案是开展研究并取得高质量证据的前提。
“中药新药的研制是基于中医药理论和临床实践”。好的临床方案设计建立在对可靠的人用经验准确把握的基础之上，进一步确定药物的临床定位，使其能够符合疾病发生发展的演变规律及现阶段医学进展，并能挖掘出药物在目标适应症治疗中的作用、地位及潜在的临床价值，体现中医药的特点。在临床研究方案设计中，人用经验是基础，临床定位是核心，主要疗效指标是关键。首先需明确组方特点、人用经验和临床定位;其次，通过厘清三者的内在联系和区别，确定主要疗效指标和次要疗效指标，并合理设计用法用量、疗程，这样基本完成了临床研究设计的主要框架;最后，结合统计学、药学、药理毒理学、药物临床试验质量管理规范(GCP)的相关知识全面完成科学严谨的临床方案设计。
4 中药复方新药临床技术评价的困难与对策
国务院颁布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发[2015]44号)和国家食品药品监督管理总局颁布的《关于药品注册审评审批若干政策的公告》(2015年第230号)为中医药的创新和发展注入了推动力。目前国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出建立符合中医药特点的中药疗效评价体系，并围绕研发期间的沟通交流和为鼓励创新建立的优先审评程序來加快新药研发进度并推动治疗领域的进步，但也对中药新药研发的成药性提出了新的要求。
从临床技术评价角度，临床研究开展前所进行的组方合理性分析、人用经验总结和临床研究方案设计均是对于申报药物的成药性评价，所有临床前研究的内容都是为了预测和提示新药的可能临床效果。因此，建立科学的、符合中医药特点的评价技术体系，将有助于新药的研发并提高其研发成功率。
然而在临床技术审评中常遇到一些技术评价难点，如《药品注册管理办法》指出“中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方”，对于民间验方、“偏方”、“土方”该如何要求?面对各家学说、门派芥蒂、理论创新之间的矛盾，该拿什么评价标准衡量，才能满足中药复方新药研发的多样性和复杂性。此外，人用经验如何证明?是来自患者的感谢信，还是病案、论文、处方发明人的知名度、处方发明人的代表方等。特别是当申报品种不同于人用经验所使用的药物时，包括处方组成、配比、剂量、服用方法、用药人群、临床定位、药用部位、工艺等，此时又该如何看待人用经验对新药开发的指导?
为此，中药复方新药研发立题依据的探讨应该始终围绕以下问题展开：组方合理性如何评价?既往人用经验如何才能支持和指导后续的新药开发?人用经验总结如何呈现?为降低研发风险提高新药研制成功率，中药新药的研发策略应该做如何调整等?
根据《中药注册管理补充规定》第九条关于病证结合的中药复方制剂第(二)款明确规定：“具有充分临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料，临床研究应对进行Ⅱ，Ⅲ期临床试验”。但该条款同时又指出：“生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料，并根据拟定的功能主治(适应症)进行主要药效学试验。药效学研究一般应采用中医证候的动物模型或疾病模型，可进行与功能(药理作用)相关的主要药效学试验。临床研究应对进行Ⅱ，Ⅲ期临床试验”。另外，《关于药品审评审批若干政策的公告》(2015年第230号公告)在“三、优化临床试验申请的审评审批”中明确指出：“审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者安全”。综上可知，药品技术审评始终是立足于新药的研究数据。当申报品种处方、工艺和用法用量与人用经验一致时，可仅提供非临床安全性资料作为批准开展Ⅱ，Ⅲ期临床试验的依据;当二者不一致时，还需提供主要药效学资料。
正是因为中药复方新药多来源于已有人用经验的处方，这就启发应该重视并重新审视和思考复方新药的研发路径。由于中药新药源于临床并最终又要服务于临床，因此医疗机构就是中药新药研究开发的关键环节。医疗机构一般都掌握有本院名老中医的处方和病案资料，从中医传承、新药开发和成果转化角度而言，医院有责任和义务去收集整理好这些处方和病案，并从中择优推动其向医院制剂转化。因此，对后续新药研发而言医院制剂是一个相对成熟的候选新药，这是因为医院制剂本身是经过处方筛选和人用经验开发而成，而且医院制剂在文号管理期间有固定的工艺生产路线和固定的用法用量，并有在临床上推广使用的机会，因此如能及时对医院制剂开展一些前瞻性研究将有助于提高后续新药研制的成功率，大大降低新药研发的失败风险。
综上，中药新药研发和评价体系的构建需要学术界、工业界和监管机构共同推动，特别是如何构建符合中药特点的疗效评价体系，尤其离不开临床医疗机构的深度参与和深入思考。只有当研发立足于围绕临床价值进行，通过对人用经验的精准分析找出其理论与实践结合的玄机，方能真正打通中药复方新药既源于临床又服务于临床的研发路径，才能建立起符合中药特点的疗效评价体系，从而进一步巩固和加强我国中药在世界传统植物药研发领域中的领先地位。
[参考文献]
[1] 罗国安，梁琼麟，刘清飞，等. 复方药物研发创新体系展望[J].世界科学技术——中医药现代化， 2009，11(1)：3.
[2] 杨洪军，唐仕欢，申丹. 源于中医传统知识与临床实践的中药新药发现研究策略[J]. 中国实验方剂学杂志，2014，20(14)：1.
[3] 关于发布《地区性民间习用药材管理办法》(试行)的通知[J].中国药事，1987，51(2)：11.
[4] 张俊华，商洪才，戴国华，等.中医药临床治疗性研究方案设计要点[J]. 中国中西医结合杂志，2007，27(2)：171.
[责任编辑 曹阳阳]
作者：郭洁 董宇 唐健元
我院6种活血化瘀类中药注射剂安全性分析
【摘 要】 目的：采用网状Meta分析的方法比较注射用丹参多酚酸盐、舒血宁注射液等6种活血化瘀类中药注射剂临床用药的安全性。方法：计算机检索PubMed ， the Cochrane library， CNKI， VIP， Wanfang Data数据库。各个数据库检索时间均为2008年1月至2018 年 5月。采用stata15.0软件进行网状Meta分析。结果：最终纳入文献48篇，总用药患者2868例。在安全性方面，注射用丹参多酚酸盐(OR=0.67， 95%CI[0.37，1.21])、丹参川芎嗪(OR=0.87， 95%CI[0.45，1.69])、灯盏细辛(OR=1.46， 95%CI[0.40，5.32])、疏血通(OR=0.42， 95%CI[0.22，0.80])、舒血宁(OR=1.40， 95%CI[0.71，2.78])、血塞通(OR=0.65， 95%CI[0.34，1.24])。其安全性由高到低的排列顺序为疏血通>血塞通>注射用丹参多酚酸盐>丹参川芎嗪>舒血宁>灯盏细辛。结论：通过网状meta分析可知，疏血通注射液在临床用药时不良反应发生的可能性最低，安全性最好;灯盏细辛不良反应发生的可能性最高，安全性最差。
【关键词】 活血化瘀类中药注射剂;不良反应;安全性;网状Meta分析
传統中药注射剂(Traditional Chinese Medicines，TCM)在现代医学发展中主要作为辅助治疗和替代医疗手段在世界范围内被广泛应用[1]，其改变了中药传统的给药途径，具有使用方便、起效迅速的特点。中药注射剂对于慢性或着全身严重性疾病的治疗有着独特的优势，所以在临床上主要采用与其他处方药物联合应用的方式来增加疗效[2]。活血化瘀类中药注射剂在临床上主要用于心脑血管疾病的治疗，但同时也作为辅助治疗药物应用于其他疾病的治疗。从药理作用来看，活血化瘀类中药注射剂均具有：抗血小板聚集作用;扩张血管，改善微循环;保护受损的心肌细胞和脑细胞;抗氧化与清除氧自由基;减轻再灌注损伤等作用[3]。
然而，活血化瘀类中药注射剂存在药物有效成分不明确，质量控制不规范，静脉应用不良反应多等问题[4]。近年来，活血化瘀类中药注射剂临床应用不良反应报告越来越多，国家药品不良反应监测年度报告(2015)在中药注射剂不良反应监测情况中提到，不良反应报告数量排名前五名的药品包括血塞通注射液与舒血宁注射液这两种活血化瘀类中药注射剂[5]。临床研究的数据发现使用活血化瘀类中药注射剂也存在不合理应用现象，王桂梅[6]与倪泓[7]的研究中描述其存在使用溶媒错误、未按照说明书使用药物、剂量过低、用药疗程过长与联合用药不当等不合理现象。因此，相对于研究中药注射剂的有效性，各医疗研究机构的医师与临床药师更加关注的是其上市后的安全性。
根据《国家药品安全规划(20112015年)》强化安全监测预警，努力完善不良反应和药物滥用监测制度，健全药品上市后再评价制度，重点加强新药、中药注射剂、高风险药品的安全性监测和评价是每一位医疗机构研究人员与临床药师最重要的任务。所以本研究采用网状Meta分析的方法荟萃我院6种活血化瘀类中药注射剂的临床研究数据，并定量比较每种药物的安全性，以期为临床用药提供一定的参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准 ①研究类型为随机对照研究(RCT)与观察性研究，文种限中英文;②以我院用药频率较高的6种活血化瘀类中药注射剂作为研究药物，用药方法均为静脉滴注，用药疗程不超过1个月;③RCT研究中治疗组使用活血化瘀类中药注射剂治疗，对照组采用安慰剂治疗。④结局指标为报告了不良反应或提供可统计的不良反应数据。
1.2 排除标准 ①干预措施描述不清而无法判断不良反应归属;②对不良反应发生情况未进行描述;③资料不完整而导致无法分析;④综述;⑤试验研究(包括动物实验和细胞实验)等。
1.3 检索策略 计算机检索PubMed， the Cochrane library， CNKI， VIP， Wan Fang Data和CBM。各个数据库检索时间均为2008年1月至2018 年 5月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括注射用丹参多酚酸盐、丹参川芎嗪注射液、灯盏细辛注射液、疏血通注射液、舒血宁注射液、血塞通注射液、冠心病心绞痛、心肌梗死，冠脉综合征、心肌缺血、脑梗死、随机对照研究、临床实验等;英文检索词包括“salvianolate” “Danshenchuanxiongqin injection”、“Dengzhanxixin injection”、“Shuxuetong injection”、“Shuxuening injection” “Xuesaitong injection” “Coronary heart disease angina”、“Myocardial infarction”、“Coronary syndrome”、“Ischemia myocardial” “Cerebral infarction” “Randomized controlled study”、“Clinical experiment”等。以PubMed检索注射用丹参多酚酸盐为例，具体检索策略为：“Salvianolate injection” [Title/
1.4 文献筛选、资料提取与质量评价 纳入的RCT研究采用Cochrane系统评价员手册5.1.0的偏移风险评估工具[8]和MOOSE指南进行质量评价[9]。包括7个条目，每个条目符合计为1分，总分≥4分为高质量文献。评分条目包括：①清楚明确的描述研究的假说或目的;②研究对象是否有明确的纳入排除标准;③治疗方案是否有详细的描述;④对测量的结局作出明确的诊断或定义;⑤是否事先估计样本量，准确描述患者连续招募的;⑥清楚明确描述研究主要发现、终点指标评价客观;⑦统计分析恰当，将结局进行分层分析及报告，如按照疾病分期、化验结果异常、患者的特征等[10]。文献的质量评分由两位评价者根据上述7个条目进行独立评分;文献信息由两位评价者按照纳入、排除标准独立进行资料的提取，并交叉核对，不一致时则有研究小组协助讨论。提取的一般信息包括作者姓名、发表时间、研究疾病、观察对象、干预措施和质量评价得分等。尽量避免可能出现的偏倚，若无法避免则进行敏感性分析。最后，在该网状Meta分析中，荟萃分析只收集了文献中的数据，研究没有任何处理患者的个人数据和对任何患者的造成伤害[11]。
1.5 统计方法 使用Excel 2010工作表收集到的所有数据进行整理，采用stata15.0软件进行网状Meta分析。每种药物不良反应的效应量用比值比(odds ratio，OR)和95%置信区间(Confidence Interval，CI)来表示。异质性评价应用Homogeneity text(Q检验)，检验水准为α=0.1，同时结合I2定量判断异质性的大小[12](P≥0.1或I2≤50%为判断标准)。當P≥ 0.1且I2 ≤ 50%时，采用固定效应模型，同时分析异质性来源。当P<0.1且I2>50%时，采用随机效应模型。各干预措施如果在网状关系图中形成闭合环状，可用进行Z检验，来判断直接和间接比较结果的相似程度，如果P>0.05则说明直接比较与间接比较具有一致性，反之不具有一致性。利用等级概率图(rank probability plot)对每种药物引起不良反应效果进行排序，并通过比较-校正漏斗图来评价干预网络中是否存在小样本效应。
2 结果
2.1 文献检索结果 文献检索流程详见图1。数据库共检索到相关文献10214篇，其中中文数据库10078篇，包括VIP 1465篇、Wangfang date 2918篇、CNKI 5695篇。英文数据库136篇，包括the Cochrane Library 39篇、pubmed 97篇。根据纳入、排除标准对文献进行逐层筛选后，最终纳入48篇RCT研究进行网状Meta分析。
2.2 纳入研究的基本特征 研究最终纳入48篇文献，均为临床RCT研究。纳入研究的基本信息见表1。总用药患者2868例，纳入的文献中有10篇[13-22]报道单用注射用丹参多酚酸盐，其用药患者533例，发生不良反应25例;纳入的文献中有12篇[23-34]报道单用丹参川芎嗪注射液，其用药患者577例，发生不良反应28例;纳入的文献中有4篇[35-38]报道单用灯盏细辛注射液，其用药患者515例，发生不良反应7例;纳入的文献中有8篇[39-46]报道单用疏血通注射液，其用药患者479例，发生不良反应18例;纳入的文献中有9篇[47-55]报道单用舒血宁注射液，其用药患者452例，发生不良反应27例;纳入的文献中有5篇[56-60]报道单用血塞通注射液，其用药患者312例，发生不良反应26例;各研究之间样本量差异较大，其中最小样本量42例[26]，最大样本量385例[37];治疗疾病均为心脑血管疾病。本研究纳入的文献质量评分均>3分;21篇质量得分≥4分，为高质量研究。
2.3 网状Meta分析结果
2.3.1 网状关系图 由网状关系图可见，每个圆点代表一种药物，2点之间有线段直接相连表明两种药物之间存在直接比较。其中常规治疗措施面积最大，表明在纳入网状分析的研究中，这些治疗措施出现频率最多，常用于对照实验。丹参川芎嗪注射液-安慰剂治疗用药之间的线段最宽，表明这些药物之间比较的频率最多，见图2。
2.3.2 不一致性检验 由于每种治疗措施之间没有闭合的环，所以不需要进行不一致性检验。
2.3.3 发表偏倚或小样本效应评估 绘制比较-校正漏斗图以识别干预网络中是否可能存在发表偏倚或小样本效应，见图4。结果显示在不良反应指标方面各研究基本对称分布在垂直线X = 0周围，表明纳入的各项研究存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小。
2.3.4 安全性评价 网状Meta分析结果显示，除了疏血通注射液与舒血宁注射液相比有统计学意义(OR 3.36[95% CI 1.31，8.63])，其它药物疗法两两相比均没有统计学意义。通过设置共同对照组(安慰剂)来获得各药物之间两两比较的不良反应的观察指标OR和95%CI，其直接比较与间接比较结果见表2。
6种活血化瘀类中药注射剂在临床应用时不良反应发生的可能性从低到高的排列顺序为：疏血通<血塞通<注射用丹参多酚酸盐<丹参川芎嗪<舒血宁<灯盏细辛，其中疏血通注射液曲线下面积最大，表明该药在应用时发生不良反应可能性最低。排列顺序结果如图5所示：
3 讨论
3.1 研究的证据强度 中药注射剂上市后再评价研究主要包括对中药安全性和有效性再评价两个方面，而评估药物治疗效果的金标准是随机对照试验(RCT)[61]，其优点是可以筛选出哪种药物有效，哪种无效，但通常不足以反应药物的危害。临床对于中药注射剂有效性的评估主要是随机对照试验，而研究数据证明大多数已上市的中药注射剂依然是有效的。然而，由于中药注射剂自身成分繁多、功效多样再加上患者病情复杂，医师不合理用药而导致临床应用时容易产生不良反应，甚至出现严重不良反应和罕见不良反应。因此，相对于中药注射剂有效性而言，广大医疗机构的研究人员以及临床药师更加关注的是中药注射剂的安全性研究。研究通过对中外数据库中有关活血化瘀类中药注射剂不良反应的临床研究进行筛选，纳入符合标准文献，并收集整理不良反应的相关数据，获得活血化瘀类中药注射剂间接比较的直观证据，这给临床医师在选择用药方面提供一定的参考信息。
3.2 安全性分析 通过网状Meta分析可知，疏血通注射液在临床用药时不良反应发生的可能性最低，安全性最好;灯盏细辛不良反应发生的可能性最高，安全性最差。6种活血化瘀类中药注射剂安全性由高到低的排列顺序为疏血通>血塞通>注射用丹参多酚酸盐>丹参川芎嗪>舒血宁>灯盏细辛。虽然疏血通注射液在临床单用时的安全性最高，然而药物在临床应用时，能引起药物不良反应的因素有很多，比如联合用药，超剂量、超适应症用药都有可能增加不良反应发生的风险。灯盏细辛注射液单用时不良反应发生的可能性最高，安全性最差。可能的原因是由于灯盏细辛注射液自身成分复杂、提取工艺尚未完善，加上患者病情复杂，使用时容易出现不良反应。总之，临床医生在应用中药注射剂时应当尽量遵循药品说明书。
3.3 研究的优点和局限 本研究荟萃了48篇相关活血化瘀类中药注射剂临床研究的数据，得出每种药物临床应用时不良反应发生可能性的排列顺序，为临床选择用药提供一定的参考依据。然而，本研究也存在以下不足：首先，纳入的研究均是临床单用活血化瘀类中药注射剂的RCT研究，并未纳入联合其他治疗措施的临床研究和观察性研究，并且本研究检索的数据库以及检索时间均有限，可能会导致研究的结果出现一定的偏差。其次，本研究仅针对我院使用频率较高的6种活血化瘀类中药注射剂进行荟萃分析，活血化瘀类中药注射剂多种多样，尚未对其他活血化瘀类中药注射剂进行研究，因此，研究结果不够全面。另外网状Meta分析的结果仅基于公开发表的文献数据而做的综合分析，并且纳入文献的质量评分普遍较低，研究的结果准确性与可靠性需要进一步验证。
本研究选择药物不良反应发生的概率来评价活血化瘀类中药注射剂临床应用安全性，以OR值和95%CI来表示不良反应的效应值，对纳入的48项临床RCT研究数据进行网状Meta分析，直接比较与间接比较结果发现在使用活血化瘀类中药注射剂的过程中，不良反应发生可能性最低的药物是疏血通注射液，不良反应发生可能性最高的药物是灯盏细辛注射液。由此可见临床应用疏血通注射液在临床应用时的安全性较高。虽然临床上使用疏血通注射液的药物安全性明显优于其他活血化瘀类中药注射剂，但这些研究结果仅基于通过与公共对照组进行比较而获得各治疗药物之间的间接比较结果。研究结果的准确性和可靠性还需要大量临床直接比较各活血化瘀类中药注射剂的证据来验证。
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(收稿日期：2019-04-30 编辑：杨希)
作者：程金泉 石庆平 丁峰 余美玲 孔令提 王灿
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