中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展
关键词：肿瘤；多药耐药；逆转机制；中医药；综述
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2012.06.052
据美国癌症协会统计，90%以上的肿瘤患者死于不同程度的耐药[1]。肿瘤细胞耐药可分为原药耐药（PDR）和多药耐药（MDR）两大类。其中，PDR指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性；而MDR是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药的同时，对其他结构不同、作用机制不同的药物也产生耐药现象，是肿瘤化疗最大的障碍之一。研究MDR的产生机制、寻找有效低毒的逆转剂及其逆转措施一直是国内外学者感兴趣的研究课题。笔者现将近年来中医药有关MDR的研究综述如下。
1 肿瘤多药耐药的产生机制
1.1 转运蛋白介导药物外排
药物在细胞内的减少是通过药物的细胞内流减少或外排增多所产生，细胞外排可以通过细胞膜上转运蛋白功能而发挥作用，如P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药性相关蛋白（MRP）及肺抗药性相关蛋白（LRP）等，其中P-gp外排泵的研究最为深入和广泛。P-gp高表达导致细胞内的药物浓度维持在较低水平被认为是产生MDR最主要的原因。研究表明，MDR-l基因与P-gp的表达水平越高，MDR细胞内药物浓度越低，则耐药性越强[2]。该研究结果被称作经典肿瘤MDR机制。
1.2 细胞内多药耐药相关酶表达异常
在MDR细胞的胞质、胞核中存在一些与MDR产生有关的酶，主要是蛋白激酶C（PKC）、拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）以及谷胱甘肽S转移酶（GST）等的改变。韩氏等[3]研究发现，PKC-2α在胃癌细胞SGC7901呈阳性表达，在其长春新碱（VCR）耐药株SGC7901/VCR呈强阳性，其表达强度随耐药剂量的增加而呈增加趋势。在MDR细胞中因TopoⅡ数量及其活性下降所导致的耐药机制被称为非典型MDR，其特点是药物在细胞内积聚与保留没有变化，无P-gp的过度表达，膜活性药物不能逆转其耐药性。研究发现，TopoⅡ在胃癌组织中的表达显著高于其相邻正常组织（P<0.05），表明TopoⅡ是胃癌产生内在性耐药的影响因素之一[4]。GST同工酶中GST-JI与肿瘤耐药和疾病进展密切相关，抑制GST-JI的核转运可提高蒽环类、铂类等化疗药物的敏感性[5]。
1.3 DNA损伤修复
多种抗癌药物攻击的靶点为DNA，其损伤修复能力异常与肿瘤耐药性的形成有密切关系。研究表明，核苷酸切除修复与铂类耐药关系最为密切，其中切除修复交叉互补基因1（ERCC1）是参与该修复过程并导致铂类耐药的重要因子[6]。铂类药物通过与肿瘤细胞内DNA结合，导致DNA链间或链内交链，引起DNA损伤，进而导致肿瘤细胞发生凋亡[7]。
1.4 控制凋亡的基因和蛋白的改变
肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，大部分抗肿瘤药物引起肿瘤细胞死亡是通过细胞凋亡，由凋亡调节基因调控的凋亡是肿瘤细胞死亡的主要形式。凋亡基因的缺失或抗凋亡基因的过度表达都将导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，如p53和bcl-2等[8]。另外，器官微环境对肿瘤细胞的多药耐药也有重要影响[9]。
2 中医药逆转作用研究
目前的化学逆转剂、生物逆转剂，在肿瘤耐药性逆转的研究发面已经取得了一定的成果，但多数逆转剂由于毒副反应而限制了其应用，尚不能满足临床需要。如钙通道阻滞剂维拉帕米能通过抑制P-gp的功能而逆转MDR，但其拮抗活性与MDR逆转作用无关[10]，而与心血管系统毒性有关，后者严重妨碍其临床应用。因此，研究MDR的产生机制、寻找有效低毒的逆转剂及其逆转措施在肿瘤的治疗上显得尤为重要。
中医药有疗效高、靶点多、不良反应少等特点，在逆转耐药的同时有杀伤肿瘤细胞、调节和提高机体免疫功能等多重功效。研究表明，某些中药具有钙通道阻滞剂、钙调蛋白样作用，如柴胡、黄芩、当归、川芎、玄参、赤芍、茵陈、大黄、五味子、泽泻、桃仁、红花、补骨脂、金钱草、浙贝母等[11]。中药复方小柴胡汤、四物汤、柴胡桂枝汤等均显示了良好的协同钙通道阻断作用。
2.1 单体
粉防己碱是从中药粉防己的根块中提取的双苄基异喹啉生物碱，具有逆转P-gp介导的肿瘤MDR作用。研究发现，粉防己碱可逆转KB-MRPl细胞的MDR，其逆转效果与药物浓度有关，机制可能与增加细胞内化疗药物蓄积和增强化疗药物诱导的细胞凋亡有关[12]。大黄素是大黄的主要成分，其在低毒剂量下能增强肿瘤药物的细胞毒作用，并能部分逆转细胞的MDR[13]。人参皂苷Rg（3）能逆转细胞对多种抗肿瘤药物的耐药，其与抗肿瘤药物竞争性结合P-gp，从而阻止药物流出。P-gp和/或MDR相关蛋白在肿瘤细胞膜上的过度表达，使进入细胞内的抗癌药物被“泵”到细胞外[14]。川芎嗪具有钙通道阻滞活性，对三尖杉酯碱耐药的白血病细胞HL60/HT的MDR具有逆转作用[15]。榄香烯能提高对阿霉素耐药的胶质瘤细胞U251/ADM的细胞内药物浓度，其逆转耐药作用的机制可能与其抑制耐药基因MDR-1有关。另外，榄香烯也能通过调节P-gp、MRP和GST的表达发挥增敏作用[16]。冬凌草甲素可诱导对阿霉素耐药的人红白血病细胞株K562/A02发生凋亡，一定浓度下，冬凌草甲素可显著降低K562/A02细胞对柔红霉素及高三尖杉酯碱的耐药倍数，提高细胞内化疗药物浓度，提高对该两种化疗药物的敏感性[17]。浙贝母碱有增敏阿霉素对不同耐药机制的MDR细胞株K562/A02和HL60/Adr的细胞毒作用，流式细胞术显示浙贝母碱可抑制耐药细胞P-gp蛋白的表达[18]。千斤藤索能明显提高喉癌细胞株对平阳霉素的敏感性，并能明显降低耐药基因P-gp的表达[19]。
2.2 提取物
中药连翘醇提物对恶性胸腹腔积液中原代肿瘤细胞株（胃癌细胞株BGC-823、肝癌细胞株SMMC-7721、肺癌细胞株A549和大肠癌细胞株LOVO），尤其是对化疗药物耐药的原代肿瘤细胞有一定的抗肿瘤作用[20]。临床研究表明，用鸦胆子油乳联合阿霉素治疗难治性恶性胸腔积液中存在的原发和继发耐药，有效率达82.1%[21]；而与NP方案（去甲长春花碱+顺铂）联用也能增加对晚期非小细胞肺癌MDR的逆转作用[22]。补骨脂抽提剂在无细胞毒浓度下2、3、6 mg/mL可增加耐阿霉素的人乳腺癌细胞McF7/adr对阿霉素的敏感度分别达10.4、292、730倍[23]。五味子醇提取物含药血清能够明显增加阿霉素在耐药肿瘤细胞KBv200和Bel7402细胞内的蓄积，抑制P-gp蛋白的高表达，同时降低编码P-gp蛋白的MDR-1基因表达水平[24]。
2.3 复方
临床研究发现，四君子汤加减联合化疗对胃肠道恶性肿瘤MDR基因阳性病例具有明显的临床疗效[25]。乾坤胶囊（由瓜蒌、天竺黄、龙葵、白英、沙参、麦门冬等组成）配合CAP化疗方案（环磷酰胺、阿霉素、顺铂）治疗非小细胞肺癌（NSCLC），疗效确切。其可降低转化生长因子-α含量及调节T淋巴细胞亚群的比例，并影响增殖细胞核抗原阳性细胞数及MRP、LRP的基因表达，从多种机制上对NSCLC化疗起到增效减毒的作用[26]。临床研究表明，参芪扶正注射液联合化疗治疗NSCLC和乳腺癌，能提高化疗客观有效率，并且可以明显改善患者生存质量及免疫功能，具有增效减毒作用[27-28]。参臼胶囊（由人参、补骨脂、郁金、桃耳七、半枝莲、水蛭、甘草等组成）可明显抑制肝癌细胞SMMC-7721克隆形成，具有较强的抑制与杀伤肿瘤干细胞的能力，有效逆转MDR，其机制可能与其抑制p53、bcl-2及TopoⅡ的基因表达有关[29]。消积煎剂（由半枝莲、莪术、白花蛇舌草、鸦胆子、夏枯草、苦参、黄芪、红参等组成）和顺铂分别单独及联合作用于体外培养的人卵巢癌耐药细胞株CAOV3/cDDP细胞株，结果显示二者具有明显的协同作用（P<0.01）。
研究表明，实验处理后CAOV3/cDDP细胞出现典型的凋亡现象[30]。中药复方肠胃清口服液具有健脾化湿解毒的功效，其临床应用可明显提高晚期胃肠道肿瘤化疗的疗效[31]。至精方（由黄芪、女贞子、薏苡仁、穿山甲、野葡萄藤、藤梨根等组成）对人大肠癌MDR细胞株HCT-8/VCR的增殖抑制及凋亡具有诱导作用，其机制可能通过下调MDR-1 mRNA进而减少P-gp表达来实现其对MDR的逆转[32]。
3 展望
虽然中医药逆转肿瘤MDR取得了上述可喜的成绩，但肿瘤耐药机制复杂，目前研究仍然存在诸多问题。首先，研究机制过于单一，大部分研究主要集中在MDR基因及其编码的P-gp的经典机制，而对于MRP、GST、TopoⅡ、PKC等非经典机制的研究不多。其次，中药研究主要偏向单体的研究，对复方制剂研究相对较少。另外，目前的研究方法多局限于体外细胞实验，而动物体内及临床试验偏少。因此，我们应根据中医药成分复杂、具有多作用靶点的特点，在机制研究筛选中药逆转剂时，从具有明确临床疗效的复方出发，进行多角度研究，从而筛选出单味中药及中药单体，才能寻求更大的突破。
随着血清药理学、分子生物学、生物信息学、生物芯片技术等技术的发展，以及细胞实验、动物体内实验和临床试验资料的积累与分析，中医药在逆转肿瘤MDR方面的作用将越来越重要。
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（收稿日期：2011-09-15）
（修回日期：2012-02-15，编辑：梅智胜）
作者：肖海娟 许建华 孙珏 陆海 范忠泽
摘要：随着肿瘤发病率的不断上升，寻找针对肿瘤的安全而有效的预防和治疗方法成为肿瘤研究中的迫切关注点，灰树花作为大型的药食用真菌，在近年来的国内外研究中以其显著的抗肿瘤活性引发关注，并引发了全世界对其相关活性和功效机制的深入探索。为了开发一款在防治肿瘤中安全有效的药膳产品，对灰树花肿瘤相关的文献进行了研究，从文献研究中发现，灰树花在抗肿瘤方面具有显著的活性并在肿瘤治疗中有良好的辅助作用，在肿瘤防治有关产品开发方面有巨大的潜力。
关键词：灰树花;药食用真菌;肿瘤;产品开发
Advances in the Research on the Prevention and Treatment of Tumor-related Applications of Edible Fungus Griflola frondosa
WANG Yamin1 ，*XIE Mengzhou1，2 ，ZHANG Chaowen1，QU Haoyu1，XIANG Ming1，ZHU Jianping1，XIAO Zuowei1
(1. Hu'nan Engineering Research Center of Drug and Food Homology Functional Food，Hu'nan University of Chinese Medicine，Changsha，Hu'nan 410208，China;2. Hu'nan Engineering Research Center for the Technology of Creation & Mannufacture of Chinese Medicine for Anti-tumor，Changsha，Hu'nan 410007，China)
Key words：Griflola frondosa;edible and medicinal fungi;tumor;develop product
1 灰樹花生物学概述
灰树花(Griflola frondosa)是一种珍稀的药食两用真菌，主要生长在亚热带至温带。在日本称其为舞茸，也有些国内著作中称其为贝叶多孔菌，民间也有称千佛菌、栗蘑。我国较早的权威专著《中国的真菌》中以“灰树花”为中文名称，因此成为国内通用的汉语名称[1]。
灰树花味如鸡丝，肉质脆嫩，营养也非常丰富，且含有多种生物活性物质，是一种营养又美味的药食两用食材。由于其产量大、栽培简单，目前在全世界各地广泛分布。在我国河北、浙江、四川、吉林、福建等省均有分布，并且在浙江庆元县、河北迁西县等省已实现规模化栽培，产量逐年增加。“庆元灰树花”在2014年获得农业部第3批农产品地理标志认证[2-3]。
2 古代文献记载
灰树花在我国民间有着悠久的食用历史，并在公元2世纪的《太上灵宝芝草品》中就有配图及文字记载，书中称灰树花为白玉芝，并详细描述了灰树花的形态特征。宋代的陈仁玉也在《菌谱》记录了灰树花是一种食用菌，“味甘、平、无毒，可治痔疮”。关于灰树花在日本文献中最早的记载出现于《温故斋菌谱》中，书中对灰树花的绘图和描述，可以确认其为灰树花无疑。日本学者贝原益轩于1709年首次在学术上研究了舞茸(灰树花)，并指出其有“润肺保肝，扶正固本”的功效。1941年，向坂正次于我国东北地区采收标本后，编著于《满州野生食用菌植物图说》一书中[4]。
3 灰树花现代研究进展
灰树花是一种富含膳食纤维、蛋白质、多种矿物质元素的食物，被称为“食用菌王子”“华北人参”[5]。现代研究认为，灰树花具有抗肿瘤、增强机体免疫力、降血糖、降血压、抗抑郁、抗HIV病毒等作用。中国预防医学科学院营养与食品卫生研究所和农业部质检中心对其营养素含量进行了检测，证实灰树花营养丰富。每100 g干灰树花中含有蛋白质25.2 g，人体所需氨基酸18种，其中人体必需氨基酸占45.5%，精氨酸、赖氨酸，以及与鲜味有关的门冬氨酸和谷氨酸含量也都比较高，还富含多种有益的矿物质和维生素，其中维生素B1(VB1)和维生素E(VE)含量高于一般食用菌。此外，还含有叶酸、乳酸、琥珀酸等多种有机酸，能促进儿童身体健康成长和智力发育[6]。
3.1 灰树花抗肿瘤相关活性及应用研究
灰树花的抗肿瘤作用发挥主要依靠提高机体自身的免疫力，不是直接杀死肿瘤细胞，其作用主要表现在抑制肿瘤细胞生长和转移，防止正常细胞癌变，以及与放射疗法和化学疗法协同发挥作用，提高癌症的治疗效果与降低放疗、化疗的副作用等方面[7]。灰树花中主要的生物活性成分是多糖类物质，灰树花多糖(Polysaccharides of griflola frondosa，PGF)是灰樹花中最主要的一类活性成分，它主要来源于灰树花的子实体与菌丝体或发酵液中分离得到的一类富含β-1，6-糖苷键及β-1，3-糖苷键的真菌多糖[8]，它可以增强机体免疫力来抑制肿瘤细胞，并且与其他物质发挥协同作用诱导肿瘤细胞死亡。日本的难波宏彰等研究人员从全世界范围内的真菌药物中挑选出数十种大型药用真菌进行研究，如灵芝、羊肚菌、香菇、灰树花、松茸、冬虫夏草、茯苓、云芝、平菇、猴头菇等，得出结论认为灰树花的抗癌效果优于其他真菌。从此，针对灰树花相关的抗肿瘤研究引起关注，并在全世界开展开来。也有外国研究人员进行了细胞试验结果认为，灰树花多糖对肿瘤的抑制率为86.3%，是所有真菌生物活性物质中抗肿瘤活性最强的，而香菇多糖、金针菇多糖、双孢蘑菇多糖、糙皮侧耳多糖的抑制率则分别为77.0%，61.7%，71.3%和62.7%[9]。
胡馨予等人[10]进行体外细胞试验证明，灰树花提取物可以有效降低PLC/PRF/5和HepG2 细胞存活率，提高细胞乳酸脱氢酶释放，并进一步用BALB/c雄性裸小鼠腋下接种肝癌PLC/PRF/5细胞，经试验证明，灰树花可有效抑制在 PLC/PRF/5异位荷瘤裸鼠模型中肿瘤的生长。Zhao F等人[11]以人肝癌SMMC-7721和HepG2细胞进行了体外细胞凋亡和自噬试验，经过测定发现，灰树花多糖与VC联合应用能够诱导人肝癌SMMC-7721和HepG2细胞凋亡和自噬，为灰树花多糖联合用药的体内研究奠定了前期的研究基础。Lin C等人[12]通过体内和体外研究发现灰树花的冷水提取物可以通过诱导肿瘤细胞自噬和凋亡来抑制肝癌的生长，而且冷水提取物的抗肝癌细胞效应优于热水提取物。
在灰树花的功能研究方面，Kodama N等人[13]认为是灰树花中的MD -组分，可以刺激免疫细胞的活性，从而表现出强劲的抗癌作用，并进行了临床试验，其中有68.9%的乳腺癌患者、62.5%的肺癌患者和58.2%的肝癌患者的肿瘤缩小，临床症状也得到了极大的改善。Zhang Y等人[14]进行了灰树花多糖在乳腺癌方面的活性和机制研究，先在体外做了MCF-7 和MDA-MB-231细胞试验，后进行裸鼠 MCF-7 肿瘤移植体内试验，结果证明灰树花多糖是通过线粒体依赖性途径诱导人乳腺癌MCF-7细胞凋亡。
李小定等人[15]经试验证明，热水提取所得灰树花粗多糖与经纯化后多糖均能抑制荷瘤小鼠S180肉瘤的生长，同时能提高小鼠免疫器官的质量，但灰树花粗品中可能由于比纯品中保留更具抑瘤活性的多糖，且各种活性多糖也可能具有协同作用，因此比纯品抑制肿瘤的作用更强。Vetvicka V等人[16]给小鼠喂食灰树花β -葡聚糖单独组、香菇粉单独组和灰树花β -葡聚糖加香菇粉组，以测量吞噬作用、NK细胞活性和分泌il-6，il-12，IFN-γ以及C反应蛋白(CRP)，发现三者都有显著的防御反应刺激，而灰树花-香菇组合>灰树花单独>香菇粉单独，这为药食用真菌的联合应用提供了依据。 刘佳等人[17]经过动物试验对比灰树花子实体粗粉与超微粉对Hep- A-22荷瘤小鼠的抑瘤作用发现，两者均具有抑制 肿瘤生长的作用，且肿瘤抑制效果具有明显的量 效关系，超微粉高剂量组抑瘤率51.05%，粗粉高、剂量组抑瘤率为44.21%，灰树花超微粉高剂量组 (1 500 mg/kg)抑瘤效果最佳。Chen X D等人[18]的研究表明，低分子量的灰树花多糖具有更好的抗肿瘤活性。Ting Z等人[19]对比发现酶解处理后提取的灰树花多糖(FGFP)比热水浸提提取的灰树花多糖(GFP)表现出更强的羟基自由基、DPPH自由基和2，2 -azino-bis(3)-乙基苯并噻唑- 6磺酸(ABTS)自由基的清除力，但是该课题并没有进行抗肿瘤方面的试验。因此，粗多糖和纯化后的多糖抗肿瘤活性还需要更加周密的试验设计进行对比。
3.2 灰树花在肿瘤治疗中的辅助作用研究
肿瘤患者在放化疗后常会降低或破坏免疫系统，而灰树花多糖能帮助免疫细胞保持最佳活性而最大限度地减少化疗引起的不良反应，通过临床的试验研究，应用灰树花多糖90%的患者恶心、脱发等不良反应减轻，有83%的患者疼痛减轻[20]。颜燕等人[21]通过对正常ICR小鼠后60Co-γ射线进行1次全身照射后连续30 d灌胃给予灰树花多糖，并在辐照前后进行外周血白细胞计数，辐照后骨髓细胞DNA含量检测和血清超氧化物歧化酶(SOD)活力测定，结果显示灰树花多糖能增强小鼠的体液免疫和细胞免疫功能，以及单核-巨噬细胞吞噬功能，并使外周血白细胞数和骨髓细胞DNA含量增加，血清超氧化物歧化酶(SOD)活力明显增强，说明灰树花多糖对辐射损伤具有一定的防护作用。
贺长生等人[22]将灰树花多糖通过灌胃给药来测试对消炎痛所致胃黏膜损伤模型的辅助保护作用。结果表明，灰树花多糖能够显著降低胃黏膜的损伤程度，为灰树花多糖在缓解肿瘤患者的胃肠道症状方面的应用是一个重要的启示。此外，雷萍等人[23]也通过试验证实对脾虚症灰树花多糖也有良好的效果，他们连续10 d给脾虚模型小鼠腹腔注射纯度为45%的灰树花多糖，结果发现灰树花中、高剂量组可以改善脾虚时所致的CD4+/CD8+T细胞比值降低，使Th2细胞向Th1细胞转化，从而达到改善脾虚症的目的。
肿瘤患者在患病期间，由于对疾病的恐惧和各种治疗引起的不安，情志会受到很多负面的影响，导致情绪抑郁，但是抗抑郁的药物又大多会才产生更多的副作用，Bao H等人[24]将灰树花子实体粉末掺进鼠料中喂给CD-1小鼠并进行尾悬液试验(TST)、强迫游泳试验(FST)和旷场试验(OFT)发现，灰树花有显著的抗抑郁效果，且可能通过AMPA突触传递的增强抗抑郁作用。这一发现对新型抗抑郁剂的开发有很大影响，通过使用药物或食物增强的AMPA受体信号来治疗抑郁症。而灰树花是一种安全的可食用蘑菇，这也提示患者治疗抑郁症时可以食用灰树花作为膳食补充，而对于肿瘤患者来说更是一举多得的良好途径。
针对灰树花的研究越来越广泛，对灰树花其他功能的发现也说明灰树花能从多个方面提高患者的生活质量，Chen Z等人[25]通过莫里斯水迷宫试验观察灰树花多糖对老龄大鼠的记忆力影响，结果表明，灰树花多糖对于改善老年大鼠的记忆损伤有明显的帮助，并通过进一步机制研究发现，口服灰树花多糖可以提高机体的抗氧化作用，以此来改善记忆力的受损，提示灰树花多糖作为膳食補充可以预防大脑的退化。曹素芳等人[26]以灰树花、黄芪和灵芝、精制蜂胶制得灰树花复方制剂灌胃给予四氧嘧啶诱导的高血糖小鼠，发现模型组有明显的抑制空腹血糖升高和提高糖耐量的作用，而正常小鼠的空腹血糖和体重并未受到显著影响，由此可知，灰树花复方制剂具有降血糖的作用。
4 灰树花产品开发现状及思考
灰树花的功效性和安全性越来越被认可，以灰树花为原料开发的普通食品、保健食品也逐渐进入市场，如邓功成等人[27]研制的灰树花风味酸奶，以鲜牛奶和灰树花菌丝体发酵菌液为原料，加入保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌发酵的酸奶具有特有的菇味清香、口感酸甜适口、凝乳均匀、色泽淡黄。李佳等人[28]采用灰树花发酵匀浆滤液为主要原料，经过发酵制成了灰树花保健饮料。目前已上市的加入灰树花的保健食品主要有增强免疫力类、抗疲劳类、延缓衰老类、调节血糖类、抗辐射类等，如“维吉尔胶囊”是以灰树花提取物和淀粉为原料的免疫调节和抗辐射的保健食品;也有以多种真菌为原料复配的产品，如以香菇、灵芝、姬松茸、灰树花等提取物为原料通过工艺加工的“丞燕牌纽益特固体饮料”，或者将几种真菌的子实体破壁处理制得的“益加生物牌瑞嘉胶囊”;还有与中药提取物配伍的“之本牌爱康软胶囊”，是以灰树花提取物、香菇提取物、黄芪提取物等为原料，含姬松茸破壁粉、灰树花破壁粉、灵芝破壁孢子粉等。在灰树花的原料利用中也分灰树花菌丝体、子实体、提取物几种，大多数产品都是以几种大型真菌混合配伍而开发的，这说明开发和利用各种药食用真菌已成为产品开发的热点。
灰树花的抗肿瘤活性、免疫活性、抗氧化活性等已得到全世界范围内不断的关注和研究，不愧于“抗癌奇葩”的美誉，而其他的功效(如保护胃黏膜、抗抑郁、减轻放化疗的副反应等)使其在肿瘤的防治中的价值更为突显，灰树花作为传统的药食两用真菌，从中医方面的功效来说其“扶正固本”的作用也通过试验研究得到有力的佐证，灰树花抗癌的作用在肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌方面都有相关的试验研究支持，但其他癌症相关功效报道较少或表现不突出，对灰树花的应用研究也不应该局限于前人的研究范围，可在中医理论的指导下合理组方配伍，充分发挥灰树花的作用，拓展其应用范围。灰树花健康美味的特性也为灰树花相关药膳产品提供了良好的开发思路，对灰树花多糖的提取与应用使开发功效显著、营养美味的药膳产品有了更大的空间。
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作者：王亚敏 谢梦洲 张超文
摘 要 目的：探讨精准医疗背景下肿瘤专科临床药师基于个体化给药相关基因检测的临床药学服务新模式。方法：肿瘤专科临床药师在药学门诊开展抗肿瘤治疗药学服务，接受2例肺癌患者的用药咨询，以基因检测结果指导靶向治疗过程为切入点，结合病区药学监护和药学门诊随访，探讨在精准医疗背景下抗肿瘤治疗的精准临床药学服务新模式。结果：个体化给药相关基因检测能为临床药师在药学门诊工作中正确给出用药咨询意见，进而参与制定和优化患者的药物治疗方案，开展药学监护、减轻治疗相关的不良反应等提供极为重要的理论支持，在临床药师服务于肿瘤患者过程中具有不可替代的作用。结论：肿瘤专科临床药师应高度重视个体化给药相关基因检测对肿瘤治疗方案选择的指导性作用，努力改进基于药学门诊的临床药学服务工作。
关键词 药学门诊 精准医疗 临床药师 靶向治疗 肺癌
*基金项目：①国家自然科学基金面上项目（81973399）；②国家自然科学基金青年科学基金项目（81901399）；③上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划（临床药师项目）；④上海市临床重点专科项目（shslczdzk06502）；⑤上海市卫生和计划生育委员会科研基金项目（201540261）
The guiding role of individualized drug-related gene test in pharmaceutical clinic of oncology medicine*
QI Huijie1**， CHEN Li2***， CHEN Lu1， CHEN Haifei1， WANG Yi1， WANG Tianxiao1， LI Qunyi1， 3， SHI Xiaojin1， 3****
（1. Department of Pharmacy， Northern Division of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 201907， China； 2. Department of Pharmacy， the Central Hospital of Xuhui District， Shanghai 200031， China； 3. Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Objective： To explore a new mode of clinical pharmaceutical care for oncologists based on drug-related gene test under the background of precise medical care. Methods： Clinical oncologists provided pharmaceutical care for anti-tumor treatment in pharmaceutical outpatient clinics and received drug counseling from 2 patients with lung cancer. Targeting therapy process guided by gene test results， combined with pharmaceutical care in ward and follow-up in pharmaceutical clinic， the authors explored a new mode of precise clinical pharmaceutical care for cancer treatment under the background of precise medical care. Results： Drug-related gene test can provide very important data support and play a good role in clinical pharmacist’s service to cancer patients. Conclusion： Clinical pharmacists should pay more attention to the guiding significance of drug-related gene test and strive to improve the new mode of clinical pharmaceutical care based on pharmaceutical outpatient clinics.
KEY WORDS pharmaceutical clinic； precision medicine； clinical pharmacist； targeted therapy； lung cancer
醫院传统药物咨询室（或门诊药房咨询窗口）的服务对象为患者或其家属，咨询问题主要是药品的用法用量、相互作用、不良反应和有否供应等，咨询方式及其内容均较简单。近年来，随着“药品零加成”等新医疗卫生政策的实施，我国医院药学正从传统的药品供应保障型向临床服务型转变。药学门诊这一医疗服务新模式的出现，使得药师可向患者提供面对面的药学服务，此对提高合理、安全用药水平和推动临床药学转型发展均具有重要意义[1]。为更好地服务于患者，复旦大学附属华山医院北院药剂科（以下简称为“我科”）自2018年6月起在门诊部3楼开设了药学门诊。
经过2年多的药学门诊服务，我们深刻地体会到，为提高个体化医疗水平、满足患者用药需求，咨询药师必须全面、深入地掌握与药物治疗相关的医学检验（测）知识，包括常规检验、血药浓度监测和个体化给药相关基因检测的知识。对于肿瘤专科药学门诊，其核心任务是为肿瘤患者提供专业的合理用药指导，防治抗肿瘤药物的不良反应[2-4]。从实践角度看，肿瘤专科临床药师在接诊肿瘤患者时，咨询问题经常是对治疗方案的评价与优化。这对肿瘤专科临床药师的专业素养提出了较高的要求，特别是对个体化给药相关基因检测知识的掌握和运用。不断涌现的靶向治疗药物与传统化疗药物在化学结构、作用机制、不良反应等方面差异颇大，肿瘤专科临床药师作为医疗团队的重要组成，在精准医疗迅疾发展的今天，也面临巨大的挑战。
本文以肿瘤专科临床药师依据个体化给药相关基因检测结果参与肿瘤患者靶向治疗过程为例，探讨在精准医疗背景下的肿瘤专科药学门诊服务新模式。
1 基因检测与精准医疗
精准医疗以个体的基因组信息为基础，先运用分子诊断等高科技手段对疾病进行精准分类，继而为患者提供针对性的个体化治疗。精准医疗已首先成功用于肿瘤治疗，通过以肿瘤的分子特征为基础创制靶向治疗药物，同时开发肿瘤细胞模型预测药物的治疗效果和肿瘤的耐药机制，实现了针对特定肿瘤亚型的精准化靶向治疗[5]。目前，比较常见的抗肿瘤药物作用靶点有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）、原癌基因ROS1、细胞间质表皮转化因子、原癌基因RET、成纤维细胞生长因子受体、周期蛋白依赖性激酶4/6等，且很多医院都能提供肿瘤靶向治疗医疗服务。
2003年5月，美国FDA批准了全球首个靶向治疗药物吉非替尼，用于单药治疗经含络铂类药物或多西他赛化疗方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）患者。支持精准医疗的理论和实践基础是个体间在分子遗传学上的差异，这种差异被认为是人类疾病易感性和药物治疗不同反应的决定性因素。靶向治疗药物的出现标志着晚期肺癌治疗就此进入了个体化、精准化治疗的新时代。靶向治疗药物吉非替尼和厄洛替尼最初上市时，虽然用于肺癌患者治疗的不良反应较传统化疗药物明显减少，但治疗效果并不十分显著，仅用作肺癌的二线治疗药物。不过，随后研究发现，对EGFR特定基因突变的肺癌患者，吉非替尼和厄洛替尼的治疗效果优异，故现这2药均已成为某些亚型肺癌患者的标准一线治疗药物。换言之，基因突变与一些抗肿瘤药物的治疗效果密切相关，而依据基因突变情况确定靶向治疗方案是肿瘤精准医疗的大方向。
目前，可用于检测NSCLC靶向治疗个体化给药相关基因的方法多样，主要有DNA测序法（包括第一、二代测序法）、聚合酶链反应（polymerase chain reaction， PCR）法[如扩增受阻突变系统（amplification refractory mutation system， ARMS）法]、荧光原位杂交技术和免疫组织化学方法等。运用较为敏感的基因检测方法，如ARMS法、数字PCR法，也可通過检测血液中的游离DNA进行相关基因突变的检测。此外，基因测序技术的不断进步已大大拓展了基因突变检测的深度和广度，也使得一次性完成NSCLC靶向治疗个体化给药相关的多种基因的常规检测成为可能[6-7]。
2 临床药师参与肺癌靶向治疗病例讨论与药学门诊随访
2.1 病例1
一患者，男，71岁，无吸烟史，2018年12月被确诊为肺腺癌cT4N3M1（对侧肺、脑、骨、肾上腺）Ⅳ期，基因检测显示其EGFR 21外显子突变。2019年1月7日、2月3日和3月1日，排除化疗禁忌后，对患者各给予培美曲塞二钠（800 mg）联合顺铂（110 mg）化疗1次。2019年1月13日起，患者开始口服吉非替尼250 mg/d治疗。2次化疗后，评价患者肺内癌灶和总体疾病的变化情况。2019年3月底，患者出现厌食症状；4月10日，又诉右足中指疼痛、甲沟附近红肿。2019年4月11日，胃镜检查提示，患者胃窦炎（隆平坦糜烂型，中度）。患者出院后在肿瘤专科药学门诊接受随访。
2.1.1 基于基因检测的靶向治疗用药分析
患者入院确诊后，临床药师参考患者的各项临床检查结果对其身体情况进行了评估，发现患者身体状况尚可，能够接受化疗。考虑到患者存在EGFR 21外显子突变，属于对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）敏感的突变。而对于存在EGFR突变的患者，交替进行化疗和靶向治疗可使之获益最大。因此，临床药师在与临床医师进行病例讨论时建议，对患者交替给予化疗和靶向治疗。
依据我国肺癌诊疗规范[8]，选择培美曲塞二钠联合顺铂为一线化疗方案。至于靶向治疗药物的选择，吉非替尼作为获准上市的第一个EGFR-TKI，其最初适应证虽是单药治疗经含络铂类药物或多西他赛化疗方案治疗失败的晚期NSCLC患者，但2011年又被美国FDA批准用于一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者。此外，日本进行的Ⅲ期临床试验（“WJTOG0203”研究）证实，先给予化疗、再使用吉非替尼治疗能提高肺腺癌患者的总生存期[9]。“INFORM”研究也显示，化疗后再口服吉非替尼维持治疗能使EGFR突变的晚期NSCLC患者的疾病无进展生存期获益最大[10]。吉非替尼较易被代谢，经由胆汁排泄，易与蛋白质结合。有研究发现，与厄洛替尼相比，吉非替尼用于治疗非吸烟的女性肺腺癌患者的毒性更小、疗效更好[11]。
2.1.2 药学门诊的随访
2.1.2.1 不良反应监测
患者2019年4月10日在接受肿瘤专科药学门诊的随访时诉右足中指疼痛，临床药师观察发现其甲沟附近红肿，嘱每日湿敷碘酊，症状逐渐好转。患者2019年3月底出现厌食症状，且经约2周时间仍未缓解，胃镜检查（4月11日）提示胃窦炎，临床药师高度怀疑是由吉非替尼引起的不良反应，建议患者从4月11日起暂停用药，并及时告知了其主治医师。4月16日随访发现，患者厌食症状有所缓解，临床药师建议继续停药观察。随后1周，患者厌食症状继续减轻。据此，医疗团队决定患者自4月23日起恢复口服吉非替尼250 mg/d治疗。
2.1.2.2 患者用藥教育
临床药师在随访时也对患者进行用药教育，内容包括EGFR基因分型，以及吉非替尼的作用机制、用法用量和不良反应等。吉非替尼是口服制剂，1次/d、1片（250 mg）/次用药，可空腹或进食时服用。吉非替尼治疗的不良反应有腹泻、皮肤反应和间质性肺炎等。患者在治疗过程中若出现持续性的厌食症状，可暂停药观察，但需注意停药时间不能>14 d。
2.2 病例2
一患者，男，55岁，因被诊断为左下肺肺癌（T2N2M0），于2019年1月13日接受了经左胸腋下切口进行的左下肺肺叶切除术和肺门淋巴结清扫术。基因检测显示，患者EGFR 21外显子L858R突变，棘皮动物微管相关蛋白样蛋白-4- ALK融合基因阴性。2019年2月起，患者开始口服厄洛替尼150 mg/d治疗，后出现明显的恶心、呕吐、脱发等不良反应。2019年4月，临床医师嘱患者停用厄洛替尼，改用口服埃克替尼3次/d、125 mg/次治疗。
2.2.1 基于基因检测的靶向治疗用药分析
21外显子L858R突变是最常见的EGFR突变之一，属于对EGFR-TKIs敏感的突变。因此，对于术后患者，医疗团队决定选择EGFR-TKI进行维持治疗。此外，患者有20年吸烟史，而对于吸烟的肺癌患者，厄洛替尼的疗效优于吉非替尼[12]，故医疗团队决定首选厄洛替尼作为患者的靶向治疗药物。
2.2.2 药学门诊的随访
2.2.2.1 不良反应监测
患者在接受肿瘤专科药学门诊的随访时诉服用厄洛替尼后有明显的恶心、呕吐、脱发等不良反应，且实在难以耐受。经临床药师与主治医师等讨论，决定将厄洛替尼用药剂量减至100 mg/d，但减量治疗1个月后，患者的不良反应程度仍未明显减轻。考虑到继续减量达不到有效的血药浓度，所以医疗团队决定让患者改用另一靶向治疗药物埃克替尼治疗，患者耐受性良好。
2.2.2.2 患者用药教育
临床药师在随访时也对患者进行用药教育，内容包括EGFR基因分型和靶向治疗药物的选择等。着重告知患者，厄洛替尼不可在进食时服用，应至少在饭前1 h或饭后2 h服用。同时，提醒患者注意治疗相关的不良反应，如肺毒性、腹泻、甲沟炎等。
3 讨论
精准医疗是科技发展的必然产物，其中药物基因组学的兴起起着重要的作用。在临床实践中，医疗团队需从基因、环境、生活方式等角度充分认识疾病的方方面面，选择药效与疾病的基因表型、生物标志物明确对应的药物进行治疗，同时把握药物代谢、消除与代谢酶基因多态性的关联。可以预期，在精准医疗时代，肿瘤治疗将更趋规范和有效，从而形成新的治疗指南和专家共识。
随着药学服务转型，药学门诊得到越来越多患者的认可。不过，在精准医疗的背景下，临床药师需进一步提高自己的专业技能，注重个体化给药相关基因检测和治疗药物浓度监测等新知识、新技术的实际运用。临床药师应做到：①在患者疾病确诊后，依据循证医学证据和相关基因检测结果等参与其治疗方案的确定，同时在治疗过程中观察患者病情的发展情况，及时提出合理用药的建议，减轻其不良反应；②对患者的药物治疗和随访都要个体化，医疗团队共同努力，提高疾病治疗水平。在精准医疗稳步发展的今天，临床药学也将向精准临床药学的方向迈进。
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作者：戚慧洁 陈莉 陈璐 陈海飞 王轶 王天笑 李群益 施孝金
摘要：目前，肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，采用化疗、放疗、手术、生物治疗和中西医结合等方法是治疗肿瘤的最有效手段。其中，新型抗肿瘤药的应用，在提高肿瘤患者生存质量、延长生存时间、延缓疾病的发展等方面发挥了巨大作用。
关键词：抗肿瘤药物研究发展
2010 年4 月17 日，是第16 个“世界肿瘤日”。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下, 局部组织的细胞异常增生而形成的新生物, 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛, 常呈持续性生长。癌症是一组疾病, 其特征为异常细胞的失控生长, 并由原发部位向其它部位播散, 这种播散如无法控制, 将侵犯要害器官和引起衰竭, 最后导致死亡。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫癌, 来源于间叶组织(包括结缔组织和肌肉)的恶性肿瘤叫肉瘤。 进入21世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。自2005 年至今，美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMEA)正式批准上市的抗肿瘤药有24个(孤儿药除外)。据不完全统计，2010年全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤新药达470多个，共涉及2760 余项临床研究，其中Ⅲ期临床试验达231项，涉及新药50多个。[1]
1 细胞毒药物
细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类：
1.1 烷化剂
曲贝替定(Trabectedin，强生制药公司)是首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及VEGF受体(VEGFR)- 1 的表达。2004年，其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年，EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。
盐酸苯达莫司汀是携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年，盐酸苯达莫司汀在德国上市，2008 年在美国上市。用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。[2]
1.2 抗代谢药
奈拉滨(Nelarabine，葛兰素史克公司)为脱氧鸟苷类似物9- β- 阿糖鸟嘌呤(ara- G)的前体药，在体内活化为5- 三磷酸ara- GTP，选择性地在T 细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸(DNA)合成，导致癌细胞死亡。抗叶酸制剂Pralatrexate(Allos 制药公司)由甲氨蝶呤改进而成，抑制二氢叶酸还原酶。2009 年，美国FDA 批准其单用于复发/难治性T 细胞淋巴瘤治疗，给药时定期
肌肉注射维生素B12，每日口服叶酸可减轻与治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。
1.3 铂类抗肿瘤药
赛特铂(Satraplatin，百时美施贵宝公司)系具环己基氨结构的第3 代铂络合物抗肿瘤药。口服给药吸收良好，疗效与顺铂、卡铂相近，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，未发现肾、肝及神经毒性。目前，正对前列腺癌、小细胞肺癌(SCLC)和非SCLC(NSCLC)、卵巢癌进行Ⅲ期临床试验。
1.4 蒽环类抗肿瘤药
匹杉琼(Pixantrone，Cell Therapeutics 公司)为米托蒽醌衍生物，其作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，抑制拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)。该药单用治疗NHL的完全缓解率约为20%，联合治疗时可达59%。
氨柔比星(Amrubicin，住友制药)是第3 代合成蒽环类拟似物，与多柔比星的作用机制略有不同，主要通过抑制TopoⅡ的活性，最终导致DNA 的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。已于2002 年在日本获得批准上市，用于NSCLC 及SCLC 的治疗。2008 年，美国FDA授予其SCLC的孤儿药资格。
1.5 微管稳定剂
目前，临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物，新开发的微管稳定剂分为4 类：萜类(紫杉烷类)、大环内酯类(如埃坡霉素、伊沙匹隆)、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。
紫杉烷类代表产品紫杉醇自1992年由美国FDA 正式批准上市以来，已在40 多个国家获准上市，主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一线治疗。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P- 糖蛋白相关耐药等问题限制了其临床应用。因此，紫杉烷类相关研究主要是紫杉醇新剂型研究及新化合物的开发两方面。
纳米紫杉醇(Capxol，美国阿博利斯公司)是首个获准的非溶解纳米蛋白质结合颗粒类化疗药。该制剂以人血白蛋白作为共聚物包裹紫杉醇形成纳米悬浮液，利用白蛋白受体的内在途径传输药物透过肿瘤新生血管内皮细胞壁，使紫杉醇直达肿瘤间质。Ⅲ期临床试验显示，与紫杉醇相比，纳米紫杉醇疗效可增加1 倍，并明显延长PFS 与总生存率，耐受性良好。
埃坡霉素(Epothilones)是一类十六元环的大环内酯类药，作用机制与紫杉醇相似，但对紫杉烷类耐药的动物模型仍具较强活性。2007 年10 月，经美国FDA批准用于多药治疗无效的转移性或进展性晚期乳腺癌，成为第1 个上市的半合成埃坡霉素B类似物。目前，该公司正积极筹备在中国上市申请。[3]
2 内分泌治疗药
进入21 世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市，除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林(2000 年)、曲普瑞林(2001 年)外，已在国外上市或即将上市的还有氟维司群(Fulvestrant，阿斯利康公司)、阿巴瑞克(Abarelix，Praecis 制药公司)、Degarelix、组氨瑞林(Vantas，维勒拉制药公司)等。
氟维司群是一种新型雌激素受体拮抗药，能结合、阻滞和降解乳腺癌细胞的雌激素受体，对雌激素受体无激动作用。2002 年4 月和10 月分别在美国和欧盟上市，用于抗雌激素药治疗无效的绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌，是第
1个可用于晚期他莫昔芬顽固性乳腺癌治疗的抗雌激素药，每月肌肉注射给药1 次，具有较好的依从性。注射用阿巴瑞克混悬液为促性腺激素释放激素拮抗药，2003 年美国FDA 批准其用于不适用黄体生成素释放激素(LHRH)激动药疗法以及拒绝接受手术治疗的晚期前列腺癌患者的姑息疗法，其作用特点是去势作用强而快。与亮丙瑞林相比，虽然在降低血清前列腺特异抗原(PSA)和维持睾酮去势水平方面是等效的，但阿巴瑞克的作用更快、更有效。
Degarelix(商品名：Firmagon，Ferring 制药公司)也是促性腺激素释放激素拮抗药，通过抑制睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。它避免了传统治疗初期睾酮浓度激增促进肿瘤生长的现象，降低睾酮浓度的效果可与亮丙瑞林相媲美，且速度更快。应用2 周、1 个月、3 个月后PSA 分别降低64%、85%、95%，在治疗的整年中始终抑制PSA。
组氨瑞林通过长期抑制垂体促性腺激素的释放阻滞卵巢和睾丸功能，为Hydron(吸水性丙烯酸聚合物)植入剂，只需每年给药1 次。2004 年10 月，经美国FDA批准上市用于前列腺癌的姑息疗法。[4]
3 免疫治疗药
近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。免疫细胞CD4 是T细胞的标志，在多数T细胞淋巴瘤中表达。
Zanolimumab(HuMax- CD4，Humax 公司)是人源化抗CD4 单克隆抗体。一项正在进行的Ⅱ期临床试验中期分析提示，该药治疗21 例难治复发的CD4 阳性的外周T 细胞淋巴瘤(PTCL)，缓解率为23.8%。该药的T 细胞淋巴瘤Ⅲ期研究正在开展中。CD20 是B细胞表面的一种Ⅲ型钙离子通道跨膜蛋白，过度表达于B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病以及慢性B淋巴细胞白血病。
全球首个单抗制剂利妥昔单抗(美罗华)和首个放射免疫复合物替伊莫单抗(泽娃灵)的靶点均为CD20，最新上市的药物是Ofatumumab(商品名：Arzerra，葛兰素史克公司，2009年)，用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病的治疗。Ofatumumab 是一个全人源的抗CD20 抗体，与美罗华相比，抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应近似，诱导细胞凋亡效应弱。用于氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病和氟达拉滨耐药并伴显著淋巴结腺体肿大的慢性淋巴细胞白血病的治疗，有效率分别为58%和47%，中位PFS及总生存期分别为5.7、13.7个月和5.
9、15.4 个月。
肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫治疗的一种方法，早期批准上市的癌症疫苗主要有膀胱癌疫苗、结肠癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil(默克公司，2006 年)和Cervarix(葛兰素史克公司，2007 年)，均为宫颈癌疫苗。Gardasil 能预防人乳头瘤状病毒(HPV)
6、
11、
16、18 型感染长达5 年，降低宫颈癌的发病率;Cervarix 能有效预防HPV16/18 型感染
4.5 年。[5]
4 基因治疗药
载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂(商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物
技术公司)是全球首个获准上市的载基因纳米粒药(2003 年美国FDA 批准其为治疗胰腺癌的罕用药物)，由包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒，可释放致命的杀伤部件，选择性地杀死癌细胞并阻滞其相关的血液供应而不损伤正常细胞和健康组织，因而可减少肿瘤对人体的危害，延长存活期并改善患者的生活质量。对包括靶向生物制剂在内的其它药品治疗失败的病例具有极高的疗效。
米伐木肽注射剂(Ark 公司)是一种腺病毒载体定位码基因注射剂，法国医药管理局于2009 年批准其作为罕用药物与更昔洛韦合用，用于术后恶性神经胶质瘤的辅助治疗。二者相互作用摧毁处于分裂的细胞，对健康脑细胞无害。
G3139(Oblimersen，Genta 公司)是针对Bcl- 2 的反义寡脱氧核苷酸(ASODN)药。据Badros 等的Ⅱ期研究报道，G31
39、地塞米松和沙利度胺联合治疗复发的多发性骨髓瘤分别有6.25%、38.7%和19.4%的患者达到完全缓解、部分缓解及显效，PFS和中位生存期分别为
12、17.4 个月。
OGX- 011(Oncogenex 公司)是一种靶向抗细胞凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp 的ASODN，可抑制聚集素表达水平，加速凋亡，延迟复发。该药于2009 年10 月获得美国FDA审核资格，合并多西他赛治疗乳腺癌，有效率达33%，中位无疾病进展期8 个月，不良反应与多西他赛单用相似。
5 靶向抗肿瘤药
5.1 酪氨酸激酶抑制剂
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是多种肿瘤最常见的生长因子受体，抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，而对正常细胞影响较小。常见的受体型包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体(IGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族等。非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK 家族等。
拉帕替尼(Lapatinib，葛兰素史克公司)是一种可逆性ErbB
1、ErbB2 酪氨酸激酶抑制剂，2007 年3 月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。
PLX- 4032(罗氏公司/Plexxikon 公司)是目前最有希望的非受体型酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制位于MAPK/ERK途径入口处的BRAF蛋白。目前，正处于恶性黑色素瘤的Ⅲ期临床试验，是首个进入临床试验的V600E突变的BRAF酪氨酸激酶抑制剂。Ⅰ期临床试验显示，该药对V600E 突变的黑色素瘤患者，有效率达42.9%，而对未突变者基本无效。[6]
5.2 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种Ser/Thr 激酶，属于PIKK 超家族，对调节细胞周期、蛋白质合成等具有重要作用，与多种肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR已成为肿瘤治疗的热门靶点。
第1个上市的mTOR抑制剂是Temsirolimus(惠氏公司)，2007 年通过美国FDA和EMEA批准用于治疗肾细胞癌。与常规的干扰素α或白细胞介素- 2 免疫疗法相比，该药单独治疗可延长总生存期、明显延长PFS，且耐受性更好。
Ridaforolimus(默克公司/Ariad 公司)为小分子mTOR 抑制剂，针对治疗Trastuzumab 抵抗性的转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果良好，针对
Bevacizumab 抵抗性的乳腺癌研究也完成受试者招募。针对转移性骨肉瘤的Ⅲ研究也于2008年正式启动。
5.3 血管内皮细胞增殖抑制剂
恩度(Endostatin，烟台麦得津公司)是全球首个血管内皮抑制素药。通过抑制形成血管的内皮细胞的迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，可阻滞肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。考布他汀及其衍生物是一类微管破坏类药，通过发挥抑制内皮细胞有丝分裂和抗血管效应双重阻滞细胞周期中纺锤体的形成，减少肿瘤血管血流。目前，Combretastatin A- 4phosphate(CA4P)正在甲状腺癌的Ⅲ期临床研究。
Vadimezan(Antisoma/诺华公司)被称为“破坏肿瘤血管制剂”，可通过微管蛋白非依赖性机制选择性地阻滞肿瘤脉管系统，选择性地切断肿瘤供血，并最终导致肿瘤细胞死亡。该药联合卡铂、紫杉醇治疗NSCLC 的Ⅱ期研究表明，总有效率为37.9%～46.7%，进展期为5.5个月，中位生存期为14.9个月。[7]
5.4 其它靶向抗肿瘤药
默克公司的Vorinostat(商品名：Zolinza)是世界上第1 个组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)，另一个HDACI 为Gloucester 公司的Romidepsin(商品名：Istodax)。两药分别于200
6、2009 年被FDA批准上市用于皮肤T淋巴细胞瘤的治疗。
百时美施贵宝公司的Tanespimycin 是第1 个进入临床研究的热休克蛋白抑制剂(HSPI)，目前已进入多发性骨髓瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。
已获得美国FDA快速审批资格的BSI- 201(赛诺菲- 安万特公司)是首个进入Ⅲ期临床试验的多聚ADP核糖聚合酶抑制剂，与吉西他滨和卡铂联合治疗三阴性转移性乳腺癌，耐受性良好，可将患者的中位生存时间由7.7个月延长至12.2个月。
6 展望
近年来，全球抗肿瘤药研发取得了长足进步，在抗肿瘤药的研发领域异常活跃，在研药物类别多样，其中分子靶向抗肿瘤药的研发占主导地位。但仍需清楚地认识到：
首先，肿瘤发病机制尚未完全阐明，抗肿瘤药单药疗效并未提高(<30%); 其次，肿瘤耐药问题仍是目前临床治疗失败的主要原因之一，新靶点的揭示和不同靶点药物联用，从一定程度上克服或延缓了耐药问题，但多药耐药性机制还有待于进一步明确;
再次，与传统细胞毒药物相比，分子靶向抗肿瘤药的不良反应较少，但该类药的某些反应仍需引起关注，特别是皮肤反应、间质性肺疾病和心血管不良反应等特殊不良反应;
最后，靶向抗肿瘤药长期应用带来的耐药问题和对机体的影响也值得探究。 总体来看，随着肿瘤发生机制的逐步揭示，相信特异性针对肿瘤细胞的药物将不断上市，肿瘤患者的生存质量将显著提高，甚至长期带瘤生存也成为可能，肿瘤完全可能像糖尿病、高血压一样作为一种可控的慢性病，与机体长期和平共处。
参考文献：
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[2] 王碧芸.对转移性乳腺癌的靶向治疗作用[ J] 1 中华肿瘤杂志, 2003, 25 (2): 204 - 2051
[3] 刘川.抗肿瘤药物Pixantrone[J] .中国新药杂志，2004;13(8)：763.
[4] Klotz L，Boccon-Gibod L，Shore ND，et al.The efficacy and safety of degarelix：a 12- month，comparative，randomized，open- label，parallel- group phase Ⅲ study in patientswith prostate cancer[J]. BJU Int，2008，102(11)： 1531.
[5] 刘川.Hu Max-CD4 获得治疗皮肤T 细胞淋巴瘤孤儿药物地位[J].中国新药 杂志，2004;13(12)：1180.
[6] 刘秀峰, 秦叔逵, 王琳等. 恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察[ J]. 临床肿瘤学杂志, 2007, 12(4) : 241- 250.
[7] 张石革. 肿瘤靶向治疗药物的进展与临床评价[ J]. 中国医院用药评价与分析, 2009, 9(1):4- 7.
顺铂 Cisplatin 本品为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP～DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。属周期非特异性药。
【临床应用】为治疗多种实体瘤的一线用药。与VP-16联合(EP方案)为治疗SCLC或NSCLC一线方案，联合MMC、IFO(IMP方案)，或NVB等方案为目前治疗NSCLC常用方案，以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案，与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等。“PVB”(DDP、VLB、BLM)可治疗大部分IV期非精原细胞睾丸癌，缓解率50%～80%。此外，本品为放疗增敏剂，目前国外广泛用于IV期不能手术的NSCLC的局部放疗，可提高疗效及改
2善生存期。注射用顺铂：
1、一般剂量：按体表面积一次20mg/m，一日1次，连用五天，或22一次30mg/m，连用3天，并需适水化利尿。
2、大剂量：每次80～120mg/m，静滴，每3～
224周一次，最大剂量不应超过120mg/m，以100mg/m为宜。为预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂(PDD)用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液3000～3500ml，并用氯化钾、甘露醇及呋塞米(速尿)，每日尿量2000～3000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。
【注意事项】肾损害患者及孕妇禁用。哺乳期妇女慎用。监测末梢血象、肝肾功能、末梢神经毒及听力表现等变化，必要时减少剂量或停药，并进行相应的治疗，避免采用与本品肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩、戊炔喃苯胺酸、利尿酸纳等。静滴时需避光。老年患者肾小球滤过率及肾血浆流量减少，药物排泄率减低，故慎用。如肾功正常，可给予全量的70%～90%。
【剂型 规格】冻干粉针剂 20mg /瓶 【费别】医保
氯膦酸二钠
Disodium Clodronate
本品最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。本品与含矿物组织如骨骼具有强的亲和力，可抑制这些组织中可能由恶性肿瘤引起的异常增强的骨吸收。
【临床应用】本品适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质溶解。氯膦酸二钠胶囊：每日剂量1600mg建议单次用药。若日剂量高于1600mg，超过的部分建议分次给药(作为第二剂量)，具体如下：单次日剂量或两次用药的首剂量最好于早晨空腹以一杯水送服。在随后的1小时内，患者应禁止进食、饮水(白水除外)及口服其它任何药物。如果一日两次用药，应按上述方法服用第一个剂量。第二剂量应在餐间服用，时间应安排在进食、饮水(白水除外)或口服其它任何药物2小时之后，1小时之前。本品应整粒吞服。任何情况下不能将氯膦酸盐与含有钙或其它二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。本品主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。肾功能正常的成年患者：1.恶性肿瘤所致的高钙血症的治疗：起始剂量应采用高剂量，即每日2400mg或3200mg，依据个体的治疗情况，逐渐减至每日1600mg以维持正常的血清钙水平。2.恶性肿瘤所致的骨质溶解的治疗：口服治疗不伴有高钙血症的骨吸收增加时，剂量应个体化。推荐起始剂量为1600mg/天。如果临床需要，可增加剂量，但建议每天不要超过3200mg。肾衰患者：氯膦酸盐主要经肾清除。因此，用于肾衰患者时应谨慎，不应连续使用1600mg以上的日剂量。氯膦酸二钠注射液：每日剂量为300mg，用500ml盐水或5%葡萄糖溶液稀释。配制好的溶液的输注时间应至少超过2小时，连续输注几天直至达到正常血钙水平，通常在5天内即可实现。正常情况下，这种持续治疗不应超过7天。肾衰患者：Ccr(ml/min)为50～80，剂量减少25%;Ccr(ml/min)为12～50，剂量减少25～50%;Ccr(ml/min)<12，剂量减少50%。
【注意事项】本品禁用于已知对二磷酸盐过敏的患者，也不得与其它二磷酸盐同时使用。本品治疗期间必须保持足量的液体摄入。高钙血症或肾衰患者使用本品治疗时，这一点尤其重要。肾功能衰竭患者使用本品时应谨慎。孕妇或哺乳期妇女使用应权衡利弊。 【剂型 规格】胶囊剂
400mg/粒。注射剂 5ml:0.3g/支
【费别】均是医保(0.1)
唑来膦酸
Zoledronic acid
本品主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。
【临床应用】唑来膦酸注射液：本品适用恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。静脉滴注，成人每次4mg，用100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟。每3～4周给药一次。注射用唑来膦酸：恶性肿瘤引起的高钙血症(HCM)。本品仅现静脉给药。成人和老年人：对于HCM患者(白蛋白修正的血清钙)≥3.0Mmmol/l或12毫克/分升，推荐剂量为4mg,用0.9%NaCl或5%葡萄糖溶液100ml稀释，进行不少于15分钟的静脉输注。白蛋白修正的血清钙(12毫克/分升)=患者血钙(毫克/分升)+0.8*[中位血清白蛋白(克/升)-患者血清白蛋白(克/升)]。给药前必须测试患者的水化状态，治疗中尿排量应维持2升/天，应根据患者的临床状态进行给药。由于该药对肾功能损害可能导致肾衰的危险性，一次给药剂量不得超过4mg。再次治疗：必须与前一次治疗相隔710天。同时，治疗前应检测患者的血清肌酐水平。
【注意事项】对本品或其它双膦酸类药物过敏的患者禁用;严重肾功能不全者不推荐使用;孕妇及哺乳期妇女禁用。儿童暂不推荐使用本品。老年患者往往肾功能较低下，给药时应密切监测肾功能状况。对阿司匹林过敏的哮喘者应慎用本品。首次使用本平时应密切监测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐的水平，如出现血清中钙、磷和镁的含量过低，应给予必要的补充治疗;伴有恶性高钙血症患者给予本品前应充分补水，利尿剂与本品合用时只能在充分补水后使用，本品与具有肾毒性的药物合用时应慎重;接受本品治疗时如出现肾功能恶化，应停药至肾功能恢复至基线水平。
【剂型 规格】冻干粉针剂 4mg/瓶 【费别】非医保.
格拉司琼 Granisetron 本品是一种高选择性的5-HT3受体拮抗剂,对因放疗、化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用。放疗、化疗及外科手术等因素可引起肠嗜铬细胞释放5-HT，5-HT可激活中枢或迷走神经的5-HT3受体而引起呕吐反射。本品控制恶心和呕吐的机制，是通过拮抗中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。本品选择性高，无锥体外系反应，过度镇静等不良反应。
【临床应用】本品用于放射治疗、细胞毒类药物化疗引起的恶心和呕吐。盐酸格拉司琼注射液：静脉注射，成人用量通常为3mg，用20～50ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释后，于治疗前30分钟静脉注射，给药时间应超过5分钟。大多数病人只需给药一次，对恶心和呕吐的预防作用便可超过24小时，必要时可增加给药次数1～2次，但每日最高剂量不应超过9mg。肝、肾功能不全者无需调整剂量。盐酸格拉司琼胶囊：成人：剂量一般为每次1mg,每天2次;儿童：剂量为每次20ug/kg，每天2次。一般于化疗前1小时服用，第二次为12小时后服用。 【注意事项】对本品或有关化合物过敏者、胃肠道梗阻者禁用。孕妇除非必需外，不宜使用。哺乳期妇女需慎用，若使用本品时应停止哺乳。儿童不推荐使用。本品对化疗、放疗所致呕吐起预防作用，首剂在化疗前1小时服用。本药可减慢结肠蠕动，患者若有亚急性肠梗阻时，需严格观察。高血压未控制的患者，胶囊日剂量不宜超过10mg。 【剂型 规格】注射剂
3ml:3mg /支 。胶囊 1mg/粒 【费别】均是医保(0.1)
美司那 Mesnaum Injection 本品为含有半胱氨酸的化合物，能与重复活化的环磷酰胺或异环磷酰胺的毒性代谢产物相结合，形成非毒性产物自尿中迅速排出体外，预防在使用上述抗癌药物时引起的出血性膀胱炎等泌尿系统的损伤。因本品排泄速度较环磷酰胺、异环磷酰胺及其代谢产物快，故应重复用药。
【临床应用】预防环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺等药物的泌尿道毒性。美司那注射液：本品常用量为环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺剂量的20%，静脉注射或静脉滴注，给药时间为0小时段(用细胞抑制剂的同一时间)、4小时后及8小时后的时段，共3次。对儿童投药次数应较频密(例如6次)及在较短的间隔时段(例如3小时)为宜。使用环磷酰胺作连续性静脉滴注时，在治疗的0小时段，一次大剂量静脉注射本品，然后再将本品加入环磷酰胺输注液中同时给药(本品剂量可高达环磷酰胺剂量的100%)。在输注液用完后约6～12小时内连续使用本品(剂量可高达环磷酰胺剂量的50%)以保护尿道。 【注意事项】本品的保护作用只限于泌尿系统，所有其他对使用环磷酰胺治疗时所采取的预防及治疗措施均不受本品影响。
【剂型 规格】注射剂 4ml:400mg/瓶 【费别】:医保(0.05)
伊班膦酸钠 Sodium Ibandronate 本品为双膦酸盐类骨吸收抑制药，可能通过与骨内羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石的溶解和形成，从而产生抗骨吸收的作用。可能还与直接改变破骨细胞的形态学或直接抑制成骨细胞介导的细胞因子等有关。
【临床应用】 用于伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。伊班膦酸钠注射液：.本药应在医院内使用。用药前应适当给予生理盐水进行水化治疗。应根据高钙血症的严重程度和肿瘤类型决定用药剂量。大多数严重高钙血症(经白蛋白纠正的血钙浓度大于等于3mmol/L或12mg/dl)患者，单剂4mg有效;中度高钙血症(经白蛋白纠正的血钙浓度小于3mmol/L或12mg/dl)患者，单剂2mg有效。临床试验中，本药单次最高剂量为6mg，但这一剂量并不会使疗效进一步提高。经白蛋白纠正的血钙浓度计算公式：经白蛋白纠正的血钙浓度(mmol/L)=血钙浓度(mmol/L)-[0.02×白蛋白(g/L)]+0.8;经白蛋白纠正的血钙浓度(mg/dl)=血钙浓度(mg/dl)+0.8×[4-白蛋白(g/dl)]。用药后多数患者升高的血钙浓度可在7日内降至正常范围，但可复发。单次给予2mg或4mg的患者，复发(经白蛋白纠正的血钙浓度大于3mmol/L)的平均日数为18～19日;单次给予6mg的患者，复发的平均日数为26日。用药时应将药物加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500～750ml中缓慢静脉滴注，滴注时间不少于2小时。本药不能与含钙溶液混合静脉输注。一般情况下，本药仅单次给药。如高钙血症复发或首次治疗疗效不佳的患者，可考虑再次给药。
【注意事项】下列情况禁用：对本药或其它双膦酸盐类药物过敏者;严重肾功能不全者(血清肌酸酐大于5mg/dl);孕妇;哺乳妇女;儿童。肝、肾功能损害者慎用。用药期间应注意监测血清钙、磷、镁浓度及肝、肾功能。有心功能衰竭危险的病人应避免过度水化治疗。本药不得与其它双膦酸盐类药物合用。
【剂型 规格】注射液 1ml:1mg/支 【费别】医保(0.1)
香菇菌多糖 Lentinan
本品是一种具有免疫调节作用的抗肿瘤辅助药物，能促进T、B淋巴细胞增殖，提高NK细胞活性。 【临床应用】免疫调节剂。作为肿瘤化疗的辅助药物，也可用于慢性病毒性肝炎，保肝治疗。香菇菌多糖片：口服。一日2040mg,一日一次，一次2片，饭后服用。香菇多糖注射液：每周2次，每次一瓶2ml，加入250ml生理盐水或5%葡萄糖注射液20ml稀释后静注。香菇多糖注射液：肌肉注射。一次2ml，一日1次，八周为一疗程。 【注意事项】对本品过敏者禁用。
【剂型 规格】薄膜片 15mg/片 静脉注射 2ml:1mg/支 肌肉注射 2ml:4mg/支 【费别】香菇菌多糖片 医保(0.2)。香菇菌多糖注射液 医保
鸦胆子油乳
【临床应用】抗癌药。用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤。鸦胆子油乳注射液：静脉滴注，一次10-30ml，一日一次(本品须加灭菌生理盐水250ml,稀释后立即使用)。 【注意事项】本品外观如有分层，应停止使用。 【剂型 规格】注射液 10ml/支 【费别】医保(0.1)
亚砷酸 Arsenious Acid
本品的作用机制目前尚不十分清楚。本品有诱导白血病细胞凋亡的作用。 【临床应用】适用于急性早幼粒细胞性白血病。亚砷酸注射液：成人每日一次，每次5～10mg，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500ml稀释后静脉滴注，4～6周为一疗程。
【注意事项】对本品过敏者、严重肝、肾功能损害者、孕妇禁用。本品为医疗用毒性药品，请在专科医生指导下观察使用。用量用药而发生急性中毒者，可用二巯基丙醇解救。使用过程中如出现肝、肾功能损害应停药，进行对症治疗，待恢复后再继续用药。如肝功能异常是因白血病细胞应及时做针对治疗，密切观察病情，必要时停药;.如出现其他不良反应时，可对症治疗，严重时可停药观察;
【剂型 规格】注射液 10mg/支 【费别】医保(0.1)
卡铂 Carboplatin 本品为周期非特异性抗癌药，直接作用于DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联，破坏DNA而抑制肿瘤的生长。
【临床应用】主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤等。注射用卡铂：用5%葡萄糖注射液溶解本品，浓度为10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250～500ml中静脉滴注。一般成人用量按体表面积一次200～22400mg/m，每3-4周给药1次;2～4次为一疗程。也可采用按体表面积一次50mg/m，一日1次，连用5日，间隔4周重复。 【注意事项】⒈下列情况禁忌：有明显骨髓抑制和肝肾功能不全者;对顺铂或其他含铂化合物过敏者;对本品中添加剂(右旋糖酐或甘露醇)过敏者。⒉应用本品前应检查血象及肝肾功能，治疗期间至少每周检查1次白细胞与血板;⒊带状疱疹、感染、肾功能减退者、老年患者慎用。⒋静脉注射时应避免漏于血管外。⒌本品溶解后，应在8小时内用完。⒍滴注及存放时应避免直接日晒。⒍用药期间应随访检查：⑴听力;⑵神经功能;⑶血尿素氮，肌酐清除率与血清肌酐测定;⑷红细胞压积，血红蛋白测定，白细胞分类与血小板计数;⑸血清钙、镁、钾、钠含量的测定。、
【剂型 规格】冻干粉针剂 0.1g/瓶 【费别】医保
昂丹司琼 Ondansetron 本品是一强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂,有强镇吐作用。化疗药物和放射治疗可造成小肠释放5-HT，经由5-HT3受体激活迷走神经的传入支，触发呕吐反射。本品能阻断这一反射的触发。迷走神经传人支的激动也可引起位于第四脑室底部Postrema区的5-HT释放，从而经过中枢机制而加强。本品对化疗、放疗引起的恶心、呕吐，故本品系通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经原的5-HT受体而发挥止吐作用。手术后恶心、呕吐的作用机制未明，但可能类似细胞毒类致恶心、呕吐的共同途径而诱发。本品尚能抑制因阿片诱导的恶心，其作用机理尚不清楚。由于本品的高选择性作用，因而不具有其他止吐药的副作用，如锥体外系反应、过度镇静等。
【临床应用】止吐药。用于细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心呕吐;预防和治疗手术后的恶性呕吐。盐酸昂丹司琼注射液：本品通过静脉、肌肉注射给药，剂量可以灵活掌握。⒈化疗和放疗所致呕吐：用药剂量和途径应视化疗及放疗所致的恶心、呕吐严重程度而定。⑴成人：①对于高度催吐的化疗药引起的呕吐：化疗前15分钟、化疗后4小时、8小时各静脉搏注射本品8mg，停止化疗以后每8～12小时口服片剂，连用5天。②对催吐程度不太强的化疗药引起的呕吐：化疗前15分钟静脉注射本品8mg，以后每8～12小时口服片剂，连用5天。③对于放射治疗引起的呕吐：首剂须于放疗前1～2小时口服片剂，以后每8小时口服8mg，疗程视放疗的疗程而定。④对于预防手术后的恶心呕吐：在麻醉时同时静输注4mg。⑤对于高剂量顺铂可于化疗前静脉加注20mg地塞米松磷酸钠，可加强本品对高度催吐
2化疗引致呕吐的疗效。⑵儿童：化疗前静脉注射以5mg/m的剂量，12小时后再口服给药;化疗后应持续口服给药，连服5天。⑶老年患者：65岁以上患者的用药疗效及对药物的耐受性与普通成年患者一样，无须调整剂量、用药次数或用药途径。⒉术后的恶心和呕吐：⑴成人：对于预防手术后的恶心和呕吐，应在诱导麻醉的同时肌肉注射或缓慢静脉注射本品4mg，对于已出现的术后恶心呕吐，可肌肉注射或缓慢静脉注射一剂4mg。⑵儿童：为了预防接受全身麻醉手术的儿童患者出现术后恶心和呕吐，应在诱导麻醉前、期间或之后用本品以0.1mg/kg的剂量或最大剂量4mg，缓慢静脉注射。对于儿童患者已出现的术后恶心、呕吐，可用本品0.1mg/kg或最大4mg的剂量缓慢静脉注射。⑶老年患者：给药剂量、途径及时间间隔参照成人用法。
【注意事项】对本品过敏者禁用。胃肠梗阻者忌用。不推荐在怀孕期特别是头3个月内间使用本品。采用本品时暂停母乳喂养。对肾脏损害患者，无需调整剂量、用药次数和用药途径。对肝功能损害患者，肝功能中度或严重损害患者，用药剂量每日不应超过8mg。腹部手术后不宜使用本品，以免掩盖回肠或胃扩张症状。本注射液及盛有本品的安瓿或注射器不含防腐剂，只能在启封后一次使用，本品安瓿不能高压消毒。 【剂型 规格】注射剂
2ml:4mg /瓶
【费别】医保(0.1)
雷莫司琼 Ramosetron 顺铂等抗恶性肿瘤药物可使5-羟色胺从消化道的肠嗜铬细胞中游离出来。5-羟色胺与存在于消化道粘膜内传入迷走神经末梢的5-HT3受体结合，进而刺激呕吐中枢诱发呕吐本品是通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用的。
【临床应用】预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状。盐酸雷莫司琼注射液：通常，成人静脉注射给药0.3mg，1日1次。另外，可根据年龄、症状不同适当增减用量。效果不明显时，可以追加给药相同剂量，但日用量不可超过0.6mg。 【注意事项】对本药成分有过敏史者禁用。孕妇用药需权衡利弊。哺乳期妇女用药停止哺乳。老年患者慎用。建议本品在抗恶性肿瘤治疗前15～30分钟静脉注射给药。开安瓿时：本药的容器是一点切割型安瓿，最好先用酒精棉签擦拭安瓿颈部后再打开。 【剂型 规格】注射剂 2ml:0.3mg/瓶 【费别】医保(0.1)
奈达铂 Nedaplatin 奈达铂为顺铂类似物。本品进入细胞后,甘醇酸脂配基上的醇性氧与铂之间的键断裂,水与铂结合,导致离子型物质(活性物质或水合物)的形成，断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放,产生多种离子型活性物质并与DNA结合。本品以与顺铂相同的方式与DNA结合，并抑制DNA复制,从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实本品在与DNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。
【临床应用】主要用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、卵巢癌等实体瘤。注射用奈达铂：临用前，用生理盐水溶解后，再稀释至500ml，静脉滴注，滴注时间不应少
2于1小时，滴完后需继续点滴输液1000ml以上。推荐剂量为每次给药80～100mg/m,每疗程给药一次，间隔3-4周后方可进行下一个疗程。
【注意事项】⒈以下患者禁用：有明显骨髓抑制及严重肝、肾功能不全者;对其它铂制剂及右旋糖酐过敏者;孕妇、可能妊娠及有严重并发症的患者。⒉老年患者处次用药剂量为280mg/m。⒊本品应尽可能在具有肿瘤化疗经验的医师指导下使用，慎重选择患者，应具有应对紧急情况的处理条件。⒋听力损害、骨髓、肝、肾功能不良，合并感染和水痘患者及老年人慎用。⒌本品有较强的骨髓抑制作用，并可能引起肝、肾功能异常。应用本品过程中应定期经常检查血液、肝、肾功能并密切注意患者的全身情况。⒍注意出血倾向及感染性疾病的发生或加重。⒎本品主要由肾脏排泄，应用本品过程中须确保充分的尿量以减少尿中药物对肾小管的毒性损伤。必要时适当输液及使用甘露醇、速尿等利尿剂。⒏对恶心、呕吐、食欲不振等消化道不良反应应注意观察，并进行适当的处理。⒐合用其它抗恶性肿瘤药物(氮芥类、代谢拮抗类、生物碱、抗生素等)及放疗可能使骨髓抑制加重。⒑育龄患者应考虑本品对性腺的影响。11本品只作静脉滴注，应避免漏于血管外。12.本品配制时，不可与其它抗肿瘤药混合滴注，也不宜使用氨基酸输液，pH5以下的酸性输液(如电解质补液，5%葡萄糖输液或葡萄糖氯化钠输液等)。13.本品忌与含铝器皿接触。本品在存放及滴注时应避免直接日光照射。14.本品在国外的临床试验中(共632例)，突然死亡2例及因阿-斯综合症(Adams-Stokes Syndrome，心脏传导阻滞引起的脑缺氧综合症)死亡1例。 【剂型 规格】冻干粉针剂 10mg/瓶 【费别】非医保
奥沙利铂 Oxaliplatin for Injection 本品出现铂类化合物的一般毒性反应。出现种属特异的心脏毒性。本品未出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。本品属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。 【临床应用】用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使
2用。注射用奥沙利铂：在单独或联合用药时，推荐剂量为按体表面积一次130mg/m，加入250～500ml 5%葡萄糖溶液中输注2～6小时。没有主要毒性出现时，每3周(21天)给药1次。调整剂量以安全性，尤其是神经学的安全性为依据。
【注意事项】对铂类衍生物有过敏者禁用;妊娠及哺乳期间慎用。本品应在具有抗癌化疗经验的医师的监督下使用。特别是与具有潜在性神经毒性的药物联合用药时，应严密监测其神经学安全性。由于本品在消化系统毒性，如恶心、呕吐，应给予预防性或治疗性的止吐用药。
33当出现血液毒性时(白细胞<2000/mm或血小板<50000/mm，应推迟下一周期用药，直到恢复。在每次治疗之前应进行血液学计数和分类，亦应进行神经学检查，之后应定期进行。 【剂型 规格】冻干粉针剂 50mg/瓶 【费别】医保(0.1)
氯膦酸二钠
Disodium Clodronate
本品最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。本品与含矿物组织如骨骼具有强的亲和力，可抑制这些组织中可能由恶性肿瘤引起的异常增强的骨吸收。
【临床应用】本品适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质溶解。氯膦酸二钠胶囊：每日剂量1600mg建议单次用药。若日剂量高于1600mg，超过的部分建议分次给药(作为第二剂量)，具体如下：单次日剂量或两次用药的首剂量最好于早晨空腹以一杯水送服。在随后的1小时内，患者应禁止进食、饮水(白水除外)及口服其它任何药物。如果一日两次用药，应按上述方法服用第一个剂量。第二剂量应在餐间服用，时间应安排在进食、饮水(白水除外)或口服其它任何药物2小时之后，1小时之前。本品应整粒吞服。任何情况下不能将氯膦酸盐与含有钙或其它二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。本品主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。肾功能正常的成年患者：1.恶性肿瘤所致的高钙血症的治疗：起始剂量应采用高剂量，即每日2400mg或3200mg，依据个体的治疗情况，逐渐减至每日1600mg以维持正常的血清钙水平。2.恶性肿瘤所致的骨质溶解的治疗：口服治疗不伴有高钙血症的骨吸收增加时，剂量应个体化。推荐起始剂量为1600mg/天。如果临床需要，可增加剂量，但建议每天不要超过3200mg。肾衰患者：氯膦酸盐主要经肾清除。因此，用于肾衰患者时应谨慎，不应连续使用1600mg以上的日剂量。氯膦酸二钠注射液：每日剂量为300mg，用500ml盐水或5%葡萄糖溶液稀释。配制好的溶液的输注时间应至少超过2小时，连续输注几天直至达到正常血钙水平，通常在5天内即可实现。正常情况下，这种持续治疗不应超过7天。肾衰患者：Ccr(ml/min)为50～80，剂量减少25%;Ccr(ml/min)为12～50，剂量减少25～50%;Ccr(ml/min)<12，剂量减少50%。
【注意事项】本品禁用于已知对二磷酸盐过敏的患者，也不得与其它二磷酸盐同时使用。本品治疗期间必须保持足量的液体摄入。高钙血症或肾衰患者使用本品治疗时，这一点尤其重要。肾功能衰竭患者使用本品时应谨慎。孕妇或哺乳期妇女使用应权衡利弊。 【剂型 规格】胶囊剂
400mg/粒。注射剂 5ml:0.3g/支
【费别】均是医保(0.1)
西妥昔单抗 Cetuximab 本品为嵌合型单克隆抗体，分子靶点为EGFR(EGFR信号途径参与控制细胞的存活、增殖、血管生成、细胞运动、细胞的入侵和转移等)。本品可与EGFR特异结合(亲和力高出内源配体约5-10倍)，阻碍内源EGFR配体的结合，从而抑制受体的功能，进一步诱导EGFR内吞，导致受体数量的下调。本品可抑制表达EGFR的人类肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。本药可抑制肿瘤细胞分泌的血管生成因子并阻碍内皮细胞的移动;可抑制肿瘤细胞血管生成因子的表达，以减少肿瘤血管的新生和转移 【临床应用】与伊立替康联合用于表皮生长因子受体(EGFR)过表达、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结肠直肠癌。西妥昔单抗注射液：首次滴注本品、之前，患者必须接受抗组胺药物的治疗。建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。一周1次，初始剂22量为400mg/m，滴注时间为120分钟;其后一周250mg/m，滴注时间为60分钟，最大滴速不得超过5ml/min。伊立替康须在本药滴注结束1小时之后开始使用。
【注意事项】对本药有严重超敏反应者(3级或4级)禁用本品。孕妇用药应权衡利弊。哺乳期妇女用药期间及末次用药后60日内应停止哺乳。如病人出现轻中度(1级或2级)超敏反应，应减慢本品的滴注速率，建议在此后的所有滴注过程均采用该调整后的速率。患者发生严重的(3级)皮肤反应，必须中断本品的治疗。只有当反应缓解到2级，才能重新进行治疗。
【剂型 规格】注射液 50ml:100mg /瓶 【费别】非医保
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2018年执业药师《药学专业知识二》考点：抗肿瘤药
2018年执业药师考试时间在10月
13、14日，考生要好好备考，争取一次性通过考试!小编整理了一些执业药师的重要考点，希望对备考的小伙伴会有所帮助!最后祝愿所有考生都能顺利通过考试!更多精彩资料关注医学考试之家!
抗肿瘤药
第一节 直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药
第一亚类破坏DNA的烷化剂
一、药理作用与临床评价
烷化剂——最早问世的细胞毒类药——广谱抗癌。
通过与细胞中DNA发生共价结合，使其丧失活性;或使DNA分子断裂 ，导致肿瘤细胞死亡。
对细胞有直接毒性作用——细胞毒类药物。
可损害任何细胞增殖周期的DNA ，因此属于细胞增殖周期非特异性 抑制剂：
对M期和G1期细胞杀伤作用较强，小剂量抑制细胞由S期进入M期;
大剂量杀伤各期细胞。
(一)作用特点
1.氮芥 ——最早应用。用于：
A.恶性淋巴瘤
B.慢性淋巴细胞白血病
C.小细胞肺癌所致的上腔静脉综合征
2.环磷酰胺——恶性淋巴瘤——疗效显著 ;
【适应证】
恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤。
3.塞替派 ——癌，灌注。
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【适应证】
乳腺癌、卵巢癌、癌性体腔积液的腔内注射、膀胱癌局部灌注 、胃肠道肿瘤。
局部刺激性小，可采取多种给药方式。
4.卡莫司汀 ——脑瘤。
——脂溶性大，能透过血-脑屏障进入脑组织 。
用于：
原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病。
(二)典型不良反应
1.最常见——骨髓抑制 ：白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降(例外：长春新碱和博来霉素 )。
2.恶心呕吐。
3.脱发。
4.口腔黏膜反应——咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎(口腔上皮是人体新陈代谢和生长最快的细胞)。
5.出血性膀胱炎——环磷酰胺/异环磷酰胺 。
6.塞替派、白消安——高尿酸血症(预防：别嘌醇) 。
7.心肌炎、肺纤维化及中毒性肝炎。
8.致畸——妊娠及哺乳期禁用。
小结1——烷化剂不良反应TANG
呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。
膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。
二、用药监护
(一)骨髓抑制
治疗前必须检査血象 ，如骨髓功能尚未恢复，应减少剂量或推迟治疗时间 。
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对中性白细胞计数减少或由此带来的发热患者，应使用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF) ，必要时给予抗菌药。
(二)应对口腔黏膜反应：
(1)口腔护理。
(2)真菌感染应用制霉菌素液漱口。
(3)局部应用硫糖铝-利多卡因-苯海拉明组成的糊剂 ，及氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏。
(三)抗肿瘤药药液外渗的应对
(1)立即停止注射。
(2)局部使用解毒剂：
①地塞米松+利多卡因 局部封闭，冷敷(禁忌热敷)。
②氢化可的松琥珀酸钠，或5%碳酸氢钠+地塞米松 ，局部静注或多处皮下注射;
③透明质酸酶+0.9%氯化钠，或透明质酸+地塞米松+利多卡因 局部注射。
(四)应用环磷酰胺应监护膀胱毒性
(1)出血性膀胱炎——美司钠 (美死啦TANG)。多饮水。
(2)尿酸性肾病——别嘌醇 。补液、碱化尿液。
第二亚类破坏DNA的铂类化合物
——顺铂、卡铂、奥沙利铂。
一、药理作用与临床评价
(一)作用特点——与DNA结合，使肿瘤细胞DNA停止复制。
1.顺铂/卡铂——非小细胞肺癌 、食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤的首选 药之一;
卡铂——小细胞肺癌和头颈区鳞癌。
2.奥沙利铂——胃肠道癌，结直肠癌的首选药之一 。
更有效抑制DNA合成，作用更强。
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(二)典型不良反应
常见——消化道反应(恶心、呕吐、腹泻)、肾毒性、耳毒性、神经毒性 、低镁血症;骨髓功能抑制、过敏反应。
小结2——铂类不良反应TANG
铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓。
1.顺铂——恶心、呕吐、肾毒性和耳毒性 较重，骨髓功能抑制相对较轻;
2.卡铂——骨髓抑制较重 ，其他轻(骨头卡住了TANG);
3.奥沙利铂——神经毒性 (包括感觉周围神经病)，可导致永久性感觉异常和功能障碍。
(四)药物相互作用
——简化TANG：
避免与其他有肾毒性、耳毒性或骨髓抑制不良反应的药物合用 。
二、用药监护
(一)顺铂——关注肾毒性——最常见、最严重。多可逆。
(1)鼓励多饮水(3000～3500ml/d)，利尿剂，使尿量维持在2500ml以上。
(2)监测血电解质、肾功能、尿液酸碱度、尿液颜色。
(3)抑制尿酸形成——碳酸氢钠碱化尿液+别嘌醇。
(二)卡铂——监护骨髓造血功能 。监测：
①血细胞比容，血红蛋白测定，每周检査1次白细胞与血小板计数;
②听力;
③血尿素氮、肌酐清除率与血肌酐;
④神经功能;
⑤血清钙、镁、钾、钠。
(三)奥沙利铂——神经系统毒性
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遇冷可加重神经毒性，甚至可因咽喉痉挛而致严重后果——应避免受凉 ，如禁食冷饮(果汁)、接触凉物及避风等。
(四)注意选择适宜的溶剂
顺铂——0.9%氯化钠 ，注意避光;
卡铂、奥沙利铂——5%葡萄糖溶液 。
第三亚类破坏DNA的抗生素
一、药理作用与临床评价
(一)作用特点
1.丝裂霉素 ——机制与烷化剂相同;
2.博来霉素 ——天然存在的抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解——抑制肿瘤细胞增殖，肿瘤细胞死亡。
丝裂霉素——胃癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、宫体癌、乳腺癌、头颈区肿瘤、膀胱肿瘤。
博来霉素——皮肤恶性肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、食管癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、神经胶质瘤、甲状腺癌。
(三)典型不良反应
1.丝裂霉素
十分常见：骨髓抑制。恶心、呕吐。肝肾损害。
2.博来霉素
——间质性肺炎 、白细胞减少。
第四亚类拓扑异构酶抑制剂
一、药理作用与临床评价
(一)作用——抑制拓扑异构酶，阻止DNA复制及RNA合成。
1. 拓扑异构酶I抑制剂
①喜树碱——消化道肿瘤(胃、结肠、直肠癌)、肝癌、膀胱癌、白血病。
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毒性比较大 (尿频、尿痛和血尿)，不溶于水 。
②羟喜树碱——毒性降低，但依然不溶于水。
③依立替康、拓扑替康 ——引入亲水基团，具有水溶性 ，方便应用——大肠癌 。
2. 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂——两个首选!
①依托泊苷 ——化疗指数较高——小细胞肺癌——首选药 ;单核细胞白血病。
②替尼泊苷 ——可透过血-脑屏障，脑瘤——首选药 (前后联系：卡莫司汀TANG)。其他：肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤。
(二)典型不良反应
1.羟喜树碱——呕吐、食欲减退、骨髓抑制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脱发。
2.依立替康——迟发性腹泻 (给药后5天，严重者致死)、骨髓抑制、乙酰胆碱综合征 (早发性腹泻及出汗、腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎——用阿托品治疗 )。
3.依托泊苷——骨髓抑制、口腔炎、脱发、低血压及喉痉挛。
二、用药监护——强调：依立替康
(一)迟发性腹泻——治疗：高剂量洛哌丁胺 (2mg/2h)。
(二)监测血象——发热性中性粒细胞减少症(体温≥38℃，中性粒≤0.1×109/L)——立即静滴广谱抗菌药。
(1)严重中性粒减少症(≤0.05×109/L)，发热(体温≥38℃)或感染伴中性粒减少(<0.1×109/L)时，应减量。
(2)仅有当中性粒≥ 0.15×109/L后，方可恢复治疗。
【马上小结TANG——直接影响DNA结构和功能药】
一、烷化剂(4) 1.氮芥——最早 。淋巴瘤/慢淋/小肺。
2.环磷酰胺——淋巴瘤(出血性膀胱炎-美司钠) 。
3.塞替派——癌性体腔积液注射、膀胱癌灌注 。
4.卡莫司汀——脑瘤 、脑膜白血病。
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(呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。
膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。TANG)
二、铂类(3) 顺铂(肾耳毒)、卡铂(骨髓)、奥沙利铂(神经毒)
(铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓TANG)
三、抗生素(2) 丝裂霉素、博来霉素(间质性肺炎)
四、拓扑异构酶抑制剂(2) I(喜树碱/羟喜树碱、XX替康——延迟性腹泻)
II(首选：依托泊苷——小肺; 替尼泊苷——脑瘤)
【预览：第二组抗恶性肿瘤药TANG】
2.干扰核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤
第二节 干扰核酸生物合成的药物(抗代谢药)
一、药理作用与临床评价
(一)作用特点
化学结构与体内某些核酸或蛋白质代谢 物相似，从而影响或拮抗代谢功能——肿瘤细胞死亡。
用于：急性白血病和恶性淋巴瘤 ;乳腺癌、胃肠道癌、绒毛膜上皮癌、骨肉瘤。
包括：
(1)胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶 、卡培他滨。
(2)嘌呤核苷酸合成酶抑制剂：巯嘌呤、硫鸟嘌呤。
(3)核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲。
(4)二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 、培美曲塞。
(5)DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、吉西他滨。
干扰核酸生物合成的药物——嘌呤、嘧啶
干扰核酸生物合成药 记忆技巧TANG
1.胸腺核苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶、卡培他滨 他胸前戴座佛
2.嘌呤核苷酸合成酶抑制剂 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 嫖娼者，流氓
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3.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 核战争，还用枪?
4.二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤、培美曲塞 双手美甲
5.DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷、吉西他滨 多聚聚，有喜糖
1.氟尿嘧啶
——消化道肿瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌。
2.巯嘌呤
——急性白血病 及慢性粒细胞白血病急变期、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。
3.甲氨蝶呤
乳腺癌、绒毛膜癌、恶性葡萄胎、急性白血病 、恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、头颈部癌、支气管肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤等。
【注意】
(1)影响生殖功能 。
(2)有肾功能异常时，大剂量疗法——准备好解救药：亚叶酸钙 。
4.阿糖胞苷
急性白血病 ，慢性粒细胞白血病的急变期。
恶性淋巴瘤。
(二)典型不良反应与禁忌证
急性毒性——恶心呕吐腹泻;
迟发毒性——骨髓抑制、口腔溃疡、脱发(氟尿嘧啶)。
二、用药监护
(一)甲氨蝶昤
——肾毒性、骨髓功能、心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化。
(二)氟尿嘧啶
——监测血象;与亚叶酸钙、亚叶酸联合应用，可增强疗效和不良反应。
第三节 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物(作用于核酸转录)
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―、药理作用与临床评价
(一)作用特点
蒽环类抗肿瘤抗生素——柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星——直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰DNA的模板功能，从而干扰转录过程，阻止mRNA形成。
(二)典型不良反应与禁忌证
急性毒性——恶心呕吐腹泻;
迟发毒性——骨髓抑制、心脏毒性(尤其多柔比星) 、胃炎、脱发。【心脏毒性的解毒剂——右雷佐生 】
第四节 抑制蛋白质合成与功能的药物(干扰有丝分裂药)
长春碱类、紫杉烷类、高三尖杉酯碱
―、药理作用与临床评价
(一)作用特点
均为植物提取物或其半合成衍生物;
机制——干扰微管蛋白 装配，干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞生长停滞于分裂中期(M期)。
1.长春碱类 —长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
用于：白血病、淋巴瘤、乳腺癌和肺癌。
静注后进入肝脏较多，同时浓集于神经细胞，故神经毒性重，但很少通过血-脑屏障。
不良反应：骨髓抑制、消化道反应、神经系统毒性 (四肢麻木、外周神经炎等)、血栓性静脉炎。避免日光直射。
长春碱
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霍奇金病、淋巴瘤、晚期蕈样真菌病、晚期睾丸肿瘤、Kaposi肉瘤、组织细胞增生症、绒癌、乳腺癌、卵巢癌、单核细胞白血病。
长春新碱——白血病、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、消化道癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤。
儿童急淋
——长春新碱
——神经毒性
2.紫杉烷类——紫杉醇和多西他赛。
(1)紫杉醇——从紫杉树干和树皮中提取。
机制独特——作用于处于聚合状态的微管蛋白 ，妨碍纺锤体的形成，阻止细胞分裂，使细胞停止于G2/M期。
(2)多西他赛——半合成药。
水溶性好，毒性较小。抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍。
紫杉醇——卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、精原细胞瘤、淋巴瘤及与艾滋病相关性卡氏肉瘤(Kaposi肉瘤)。
多西他赛——乳腺癌、非小细胞肺癌。
3.高三尖杉酯碱
从我国三尖杉属植物中分离。
机制——干扰核蛋白体功能，阻止蛋白质合成 ，对S期细胞更敏感。
用于——急非淋、慢粒(白血病)、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症。
4.门冬酰胺酶——降解门冬酰胺 ，使瘤细胞缺乏此氨基酸，不能合成蛋白质。
用于——急性白血病、慢淋白血病、淋巴瘤、黑色素瘤。
(二)典型不良反应与禁忌症
1.长春碱、长春新碱——骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、血栓性静脉炎、脱发;
2.紫杉醇——骨髓抑制、脱发、过敏反应;
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3.高三尖杉脂碱——骨髓抑制、消化道反应、脱发、心脏毒性;
4.门冬酰胺酶——过敏反应、消化道反应。
二、用药监护
(一)长春碱类：神经毒性 ——四肢麻木，腱反射消失，腹痛和便秘、麻痹性肠梗阻。
(二)紫杉醇：1.外周神经毒性;2.心脏毒性;3.超敏反应——特殊溶剂导致。
(三)多西他赛：骨髓抑制;液体潴留，超敏反应。
【小结2：第二组抗恶性肿瘤药TANG】
2.干扰核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤
第五节 调节体内 激素 平衡的药物
―、药理作用与临床评价
(一)作用特点
1.雌激素类 ——己烯雌酚和炔雌醇。
机制：对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈 作用。
用于：绝经后乳腺癌 。不良反应较多。
2.抗雌激素类
(1)雌激素受体拮抗剂——他莫昔芬和托瑞米芬 。
机制——乳腺癌细胞胞浆内存在雌激素受体，他莫昔芬与雌激素竞争性结合雌激素受体，形成他莫昔芬-受体蛋白复合物 ，该复合物不能像雌激素与受体结合的复合物一样促使癌细胞的DNA与mRNA结合——抑制雌激素依赖性蛋白质的结合，最终抑制乳腺癌细胞的增殖 。
①他莫昔芬——目前最常用 ——乳腺癌(雌激素受体ER、孕激素受体PR阳性，绝经前、后均可)、卵巢癌和子宫内膜癌。
②托瑞米芬 ——不良反应较少。
(2)芳香氨酶抑制剂——来曲唑、阿那曲唑。
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机制——抑制芳香化酶活性，阻断 雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素——抑制乳癌细胞生长。
不能抑制卵巢功能，故不能用于绝经前 乳腺癌患者。
3.孕激素类——甲羟孕酮及甲地孕酮。
适应证：
乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌。
4.雄激素类——丙酸睾酮 。用于：乳腺癌，已基本被替代。
5.抗雄激素类——氟他胺 。
用于：前列腺癌 。机制——与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体。
不良反应：雄激素作用减少——男性乳房女性化，乳房触痛、溢乳、性欲减退、精子计数减少。
氟他胺的羟基代谢物——更高亲和力，作用更强。
(二)典型不良反应
1.急性毒性——恶心呕吐为主;氟他胺尚有食欲增强、失眠 ;
2.迟发毒性
表13-5调节体内激素平衡的药物主要不反应与禁忌症
药品分类药品名称急性毒性迟发毒性
雌激素类乙烯雌酚恶心、呕吐高钙血症、水潴留、血栓栓塞、子宫出血
抗雌激素类他莫昔芬恶心、呕吐阴道出血、月经不调
孕激素类甲地孕酮注射部位疼痛水滞留、高钙血症、黄疸
雄激素类睾酮无男性化、水潴留、高钙血症、黄疸
抗雄激素类氟他胺恶心、呕吐、食欲增强、失眠男子乳房发育
二、用药监护
——强调：他莫昔芬
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(1)可促进排卵，有导致怀孕的可能，未绝经妇女不宜应用 。若必须使用，应+抗促性腺激素类药。
(2)严格避孕 ，并不得使用雌激素类药避孕。
(3)发现子宫异常出血，应立即进行检查。
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